La trombina es un potente activador de las plaquetas a través del receptor activado por proteasa PAR-1. Vorapaxar es un nuevo agente antiplaquetario que inhibe selectivamente las acciones celulares de la trombina a través del antagonismo de PAR-1.

Se asignaron aleatoriamente a 26 449 pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o enfermedad arterial periférica para recibir vorapaxar (2,5 mg/día) o placebo, y los siguieron durante una media de 30 meses. El objetivo primario fue la combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Después de 2 años, la junta de datos y control de la seguridad recomendó la interrupción del tratamiento del estudio en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular debido al riesgo de hemorragia intracraneal.

A los 3 años, el criterio de valoración principal se había producido en 1028 pacientes (9,3%) en el grupo de vorapaxar y en 1176 pacientes (10,5%) en el grupo placebo (OR para el grupo vorapaxar: 0,87; IC del 95%: 0,80-0,94; p<0,001). La muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus o isquemia recurrente que conduce a vascularización sucedió en 1259 pacientes (11,2%) en el grupo vorapaxar y 1417 pacientes (12,4%) en el grupo placebo (OR= 0,88; IC del 95%: 0,82-0,95; p=0,001). El sangrado moderado o grave se produjo en el 4,2% de los pacientes que recibieron vorapaxar y el 2,5% de los que recibieron placebo (RR=1,66; IC del 95%: 1,43-1,93; p<0,001). Hubo un aumento en la tasa de hemorragia intracraneal en el grupo de vorapaxar (1,0%, frente a 0,5% en el grupo placebo; p <0,001).

La inhibición de PAR-1 con vorapaxar reduce el riesgo de muerte cardiovascular o eventos isquémicos en pacientes con aterosclerosis estable que estaban recibiendo el tratamiento habitual. Sin embargo, aumentó el riesgo de hemorragia moderada o grave, incluyendo hemorragia intracraneal (Figura 1).

Figura 1. En esta gráfica, perteneciente al dossier presentado para la aprobación del fármaco por la FDA se aprecia la diferencia en el objetivo primario y secundario entre vorapaxar (VORA) y placebo (PBO). Los pacientes representados en esta gráfica son aquellos que ha sufrido un IAM previo, sin antecedentes de ictus ni enfermedad vascular periférica (16 897 pacientes de los 26 449 totales).

Conclusiones:

La hipótesis que fundamenta la inhibición de la trombina en pacientes después de un síndrome coronario agudo se basa en que los niveles de trombina permanecen elevados hasta seis meses después del evento¹, pudiendo explicar las recurrencias clínicas posteriores. Además la trombina es el más potente activador plaquetario.

Últimamente, se han probado fármacos que actúan sobre esta diana para disminuir la recurrencia de infarto, ictus o muerte. Fundamentalmente se ha realizado estudios con inhibidores directos de la trombina (dabigatrán, rivaroxán o apixabán) o inhibidores del receptor de la trombina en la plaqueta (PAR-1) como es el vorapaxar. De estos fármacos, los que han tenido más éxito y han logrado la aprobación por las agencias reguladoras han sido rivaroxabán (aprobado por EMA) y vorapaxar (aprobado por la FDA).

El estudio pivotal para la aprobación del fármaco es el TRA 2P-TIMI 50² y también muestra la otra cara de los tratamientos antitrombóticos, que es el aumento del sangrado moderado-severo, incluido el intracraneal. Por tanto, su uso será en pacientes de alto riesgo en los que el beneficio supere al riesgo de sangrado. Después de la publicación del estudio TRACER³, el fármaco parecía condenado debido a que en este estudio en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) los beneficios no significativos en término de reducción de muerte, infarto o ictus se veían superados por la gran incidencia de sangrados moderados-graves, incluidos los sangrados intracraneales. Posteriormente, se comprobó que los sangrados intracraneales eran mayores en los pacientes con ictus previo.

Cuando los resultados completos del TRA 2P-TIMI 50 se presentaron a principios de 2012, vorapaxar había demostrado aumentar el sangrado moderado-severo y la hemorragia intracraneal al tiempo que reducía el riesgo de eventos vasculares. Más tarde en ese mismo año, un análisis de subgrupos de los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio mostró un beneficio significativo para el fármaco en términos de eventos vasculares, pero sin un aumento de la hemorragia intracraneal (aunque la hemorragia moderada-grave era aún importante).

El laboratorio dueño de la molécula (Merck) ha solicitado la aprobación para pacientes con IAM previo (estos eran aproximadamente dos tercios de los pacientes del TRA 2P-TIMI 50) dejando fuera a los pacientes con antecedentes de ictus o AIT, por tanto el análisis se centraría en 20 699 pacientes sin historia de ictus (16 897 con enfermedad coronaria y 3273 con enfermedad arterial periférica) de los 26 449 pacientes iniciales del estudio. Sin embargo, la aprobación solo se centrará en paciente con enfermedad coronaria (IAM previo) sin antecedentes de ictus, y también se excluyen los pacientes con enfermedad vascular periférica.

Bibliografía:

1. Skeppholm M, Kallner A, Malmqvist K, Blombäck M, Wallén H. Is fibrin formation and thrombin generation increased during and after an acute coronary syndrome? Thrombosis Research 2011; 128(5):483-9.
2. Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP, Ameriso SF, Dalby AJ, Fish MP, et al. Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. 2012; 366(15):1404-13.
3. Tricoci P, Huang Z, Held C, Moliterno DJ, Armstrong PW, Van de Werf F, et al. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2012;366(1):20-33.