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May 27

Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer

Tinzaparin vs Warfarin for Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients With Active Cancer A Randomized Clinical Trial

Agnes Y. Y. Lee, MD, MSc1,2; Pieter W. Kamphuisen, MD, PhD3; Guy Meyer, MD4; et al

Abstract

Objective  To study the efficacy and safety of tinzaparin vs warfarin for treatment of acute, symptomatic VTE in patients with active cancer.

Design, Settings, and Participants  A randomized, open-label study with blinded central adjudication of study outcomes enrolled patients in 164 centers in Asia, Africa, Europe, and North, Central, and South America between August 2010 and November 2013. Adult patients with active cancer (defined as histologic diagnosis of cancer and receiving anticancer therapy or diagnosed with, or received such therapy, within the previous 6 months) and objectively documented proximal deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism, with a life expectancy greater than 6 months and without contraindications for anticoagulation, were followed up for 180 days and for 30 days after the last study medication dose for collection of safety data.

Interventions  Tinzaparin (175 IU/kg) once daily for 6 months vs conventional therapy with tinzaparin (175 IU/kg) once daily for 5 to 10 days followed by warfarin at a dose adjusted to maintain the international normalized ratio within the therapeutic range (2.0-3.0) for 6 months.

Results  Nine hundred patients were randomized and included in intention-to-treat efficacy and safety analyses. Recurrent VTE occurred in 31 of 449 patients treated with tinzaparin and 45 of 451 patients treated with warfarin (6-month cumulative incidence, 7.2% for tinzaparin vs 10.5% for warfarin; hazard ratio [HR], 0.65 [95% CI, 0.41-1.03]; P = .07). There were no differences in major bleeding (12 patients for tinzaparin vs 11 patients for warfarin; HR, 0.89 [95% CI, 0.40-1.99]; P = .77) or overall mortality (150 patients for tinzaparin vs 138 patients for warfarin; HR, 1.08 [95% CI, 0.85-1.36]; P = .54). A significant reduction in clinically relevant nonmajor bleeding was observed with tinzaparin (49 of 449 patients for tinzaparin vs 69 of 451 patients for warfarin; HR, 0.58 [95% CI, 0.40-0.84]; P = .004).

Conclusions and Relevance  Among patients with active cancer and acute symptomatic VTE, the use of full-dose tinzaparin (175 IU/kg) daily compared with warfarin for 6 months did not significantly reduce the composite measure of recurrent VTE and was not associated with reductions in overall mortality or major bleeding, but was associated with a lower rate of clinically relevant nonmajor bleeding. Further studies are needed to assess whether the efficacy outcomes would be different in patients at higher risk of recurrent VTE.

Comentario

El estudio CATCH es un ensayo clínico aleatorizado fase III, abierto, en pacientes con cáncer activo que compara el tratamiento con HBPM (tinazaparina) frente a fármacos AVK con un diseño similar al estudio CLOT. El estudio CATCH incluyó aproximadamente un tercio más de pacientes que el estudio CLOT (900 pacientes versus 672 pacientes) y se posiciona como el estudio con HBPM en el tratamiento de la ETV asociada al cáncer publicado hasta la fecha con mayor número de pacientes incluidos. Este estudio, patrocinado por Leo Pharma, compara el tratamiento con tinzaparina 175 IU/kg/día durante 6 meses frente a warfarina, con INR objetivo 2-3, en pacientes con cáncer activo. Se empleó la misma definición de cáncer activo e incluyó los mismos eventos trombóticos elegibles. En cuanto a los eventos considerados como recurrencia de ETV, se incluyeron los mismos tipos de evento que en el estudio CLOT y además se añadieron eventos incidentales ampliando la definición de recurrencia. Se incluyeron pacientes procedentes de Asia, África, Europa y América del Norte y del Sur. Respecto al análisis de las características de la población cabe destacar: ECOG 0-1 77% versus ECOG 2 23%, tumores hematológicos 10% de la población y 55% de pacientes con enfermedad metastásica. En cuanto a la eficacia, a pesar de incluir un mayor número de pacientes no se observaron diferencias significativas entre la tinzaparina y la warfarina, aunque si una tendencia a una menor recurrencia de ETV con el tratamiento parenteral: incidencia acumulada de recurrencia a 6 meses tinzaparina 7,2% versus warfarina 10,5% (HR, 0.65, IC95%, 0,41-1,03; p=0,07). La incidencia de recurrencia en la rama control con AVK fue menor de la inicialmente esperada. En cuanto a la seguridad, no se observaron diferencias en sangrados mayores, tizanparina 12 pacientes frente a 11 pacientes con warfarina (HR 0,89, IC95%,0,40-1,99; p=0,77), pero si en sangrados no mayores clínicamente relevantes (10,9% tinzaparina versus 15,3% con warfarina, HR, 0,58, IC95%, 0,40-0,84; p=0,004). El análisis de mortalidad no reveló diferencias entre las dos ramas de tratamiento (34,7% versus 32,2%, HR 1,08, IC95%, 0,85-1,36; p=0,54). Al igual que en el estudio CLOT el tiempo de los pacientes con warfarina en rango terapéutico fue limitado, alcanzando tan solo el 47% del tiempo del estudio.

Varias razones podrían eventualmente explicar los resultados contradictorios obtenidos en los dos estudios. Una de las primeras diferencias con el estudio CLOT es la dosificación de tinzaparina, que utiliza dosis plenas durante toda la duración del estudio a diferencia del estudio CLOT que reduce la dosis a partir del primer mes. Otra de las posibles causas que podría condicionar los resultados obtenidos son las notables diferencias entre las poblaciones del estudio CATCH y CLOT. En el estudio CATCH los pacientes presentaban menor enfermedad metastásica (55% versus 67%), menor número de pacientes con ECOG performance status de 2 (23% versus 36%), menor terapia antitumoral previa (53% versus 78%), menor historia previa de trombosis (6% versus 11%) y una menor mortalidad a 6 meses (32% versus 39%) lo que sugiere una población en el estudio CATCH con menos factores de riesgo. Las diferencias farmacológicas entre las dos HBPM, podría ser un factor a tener también en cuenta en el análisis comparativo de los resultados. La menor incidencia de ETV en la rama de warfarina (10,5% obtenida versus 12,6% esperada) también puede haber condicionado la potencia del ensayo para detectar diferencias significativas en eficacia. Por último, la diferencia temporal entre la publicación de un ensayo y otro es de más de 10 años, tiempo durante el cual el tratamiento del cáncer ha evolucionado notablemente con la incorporación de la inmunoterapia, terapia antiangiogénica y múltiples fármacos biológicos.

Lee AY. Tinzaparin vs warfarin for treatment of acute venous thromboembolism in patients with active cancer: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:677-686.

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