Montalescot G, van ‘t Hof AW, Lapostolle F, Silvain J, Lassen JF, Bolognese L, et al.
N Engl J Med. 2014;371(11):1016-27
Background:
The direct-acting platelet P2Y12 receptor antagonist ticagrelor can reduce the incidence of major adverse cardiovascular events when administered at hospital admission to patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). Whether prehospitaladministration of ticagrelor can improve coronary reperfusion and the clinical outcome is unknown.
Methods:
We conducted an international, multicenter, randomized, double-blind study involving 1862 patients with ongoing STEMI of less than 6 hours’ duration, comparing prehospital (in the ambulance) versus in-hospital (in the catheterization laboratory) treatment with ticagrelor. The coprimary end points were the proportion of patients who did not have a 70% or greater resolution of ST-segment elevation before percutaneous coronary intervention (PCI) and the proportion of patients who did not have Thrombolysis in Myocardial Infarction flow grade 3 in the infarct-related artery at initial angiography. Secondary end points included the rates of major adverse cardiovascular events and definite stent thrombosis at 30 days.
Results
The median time from randomization to angiography was 48 minutes, and the median time difference between the two treatment strategies was 31 minutes. The two coprimary end points did not differ significantly between the prehospital and in-hospital groups. The absence of ST-segment elevation resolution of 70% or greater after PCI (a secondary end point) was reported for 42.5% and 47.5% of the patients, respectively. The rates of major adverse cardiovascular events did not differ significantly between the two study groups. The rates of definite stent thrombosis were lower in the prehospital group than in the in-hospital group (0% vs. 0.8% in the first 24 hours; 0.2% vs. 1.2% at 30 days). Rates of major bleeding events were low and virtually identical in the two groups, regardless of the bleeding definition used.
Conclusions
Prehospital administration of ticagrelor in patients with acute STEMI appeared to be safe but did not improve pre-PCI coronary reperfusion. (Funded by AstraZeneca; ATLANTIC ClinicalTrials.gov number, NCT01347580.).
Comentario del Dr. Manuel Jiménez Mena
El estudio Atlantic se trata de un ensayo internacional, aleatorizado, en fase IV, multicéntrico, doble ciego que se diseñó para determinar cuál es el momento óptimo de iniciar el tratamiento antiplaquetario con ticagrelor en el síndrome coronario agudo con elevación del ST (SCACEST), analizando el efecto de la administración de ticagrelor en la ambulancia frente a la administración del mismo en la Sala de Hemodinámica del propio hospital, en el seno de un SCACEST.
Se aleatorizaron 1862 pacientes (20% mujeres, 61 años media de edad) con sospecha de SCACEST en los que habían transcurrido menos de 6 horas de dolor desde el inicio de los síntomas sugestivos (tiempo medio de transcurso de síntomas de 73 minutos). A 909 pacientes se les administró la dosis de carga de ticagrelor (180 mg) en la ambulancia y a 953 pacientes la misma dosis pero a su llegada al hospital. A continuación, todos los pacientes recibieron la dosis habitual de mantenimiento de 90 mg/12 horas durante un período recomendado de 12 meses.
Los dos criterios principales de valoración del ensayo fueron el porcentaje de pacientes que presentaron una resolución de >70% de la elevación del segmento ST y el porcentaje de pacientes con recuperación de flujo TIMI de grado 3 en ambos grupos y antes y después de la intervención coronaria percutánea (ICP). Ambos grupos mostraron una menor reactividad plaquetaria tras la administración de ticagrelor en un subanálisis farmacológico realizado posteriormente. Sin embargo, entre los dos brazos del estudio, no se observó diferencia alguna en la proporción de pacientes sin una resolución del segmento ST >70% pre o post ICP, así como tampoco en la proporción de pacientes sin flujo TIMI grado 3 en la arteria responsable del infarto pre o post ICP.
Tras realizar sucesivos análisis por subgrupos generados a posteriori, solo en los pacientes que recibieron morfina la administración prehospitalaria del ticagrelor parece mejorar la resolución del segmento ST de forma significativa.
Aunque probablemente el estudio Atlantic no tuviera la potencia estadística suficiente para demostrar el endpoint secundario, combinado de muerte, IM, ACV y revascularización coronaria urgente o trombosis del estent, lo cierto es que tampoco se obtuvieron diferencias significativas en lo que a esto respecta. Solamente de forma aislada, se observó una significativa menor tasa de trombosis definitiva del estent en el grupo de tratamiento prehospitalario tanto a las 24 horas del procedimiento (0,0% en pacientes pretratados en ambulancia vs. 0,8% en pacientes tratados en hospital; p=0,008) como al cabo de 30 días (0,2% vs. 1,2% p=0,023), obviamente con independencia del anticoagulante utilizado peri-procedimiento.
Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos para mortalidad (3,3% en grupo prehospitalario vs. 2,0% en grupo de tratamiento con ticagrelor intrahospitalario), ni en el índice de hemorragias no secundarias a CABG. Esto último indicaría que la administración temprana de ticagrelor antes del ingreso hospitalario en los pacientes con SCACEST no incrementa el riesgo de sangrado y permitiría al estudio cumplir al menos los criterios de valoración de seguridad.
Lo cierto es que los pacientes del estudio mostraron tiempos medios puerta-balón bajos (121 minutos), una alta tasa de coronarias normales (en torno al 9%) y una mortalidad excepcionalmente baja (2,6% de media), datos que desgraciadamente son difíciles de extrapolables a la población real. Estos excepcionales datos, representan una dificultad adicional para que la administración de un solo fármaco en la ambulancia, unos pocos minutos antes del momento en el que se administraría en cualquier caso de forma intrahospitalaria, pueda demostrar diferencias significativas. Por todo ello, algunos autores opinan que, en el estudio ATLANTIC, el ticagrelor “ha sido víctima de su propio éxito”.
Finalmente, podríamos concluir que la administración prehospitalaria de ticagrelor en al ámbito del SCACEST sometido a ICP primaria no mejora la reperfusión coronaria de forma significativa, si bien parece una práctica segura al no acompañarse de mayor tasa de hemorragias y, además, parece reducir el riesgo de trombosis del stent, tanto de forma aguda como al cabo de 30 días. Esto último representa un dato alentador que, aunque de momento no tiene expresión en eventos clínicos como para suponer un cambio en la práctica clínica habitual, sí justifica continuar en la línea de investigación que analiza la utilidad del ticagrelor en el SCACEST con futuros ensayos clínicos. El ticagrelor se trata de un agente más caro que otros antiagregantes, pero puede resultar coste-efectivo en el seno de un infarto agudo de miocardio agudo en el que necesitamos un efecto antiagregante más potente y veloz asociado a un inminente implante de estent en Sala de Hemodinámica.
