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Jun 20

Managing target-specific oral anticoagulant associated bleeding including an update on pharmacological reversal agents

Siegal DM

J Thromb Thrombolysis. 2015;39(3):395-402

Abstract

Target-specific oral anticoagulants (TSOACs) dabigatran, rivaroxaban and apixaban are approved for the prevention and treatment of thromboembolism in several clinical settings. Bleeding is the major complication of anticoagulant therapy, including TSOACs, and anticoagulant reversal strategies are highly desired for the management of anticoagulant-associated major bleeding in addition to maximum supportive care and procedural/surgical intervention. Unlike VKAs for which vitamin K and coagulation factor replacement with prothrombin complex concentrate (PCC) can restore hemostasis, there are no clinically available agents proven to reverse TSOAC anticoagulant effect and ameliorate TSOAC-related major bleeding. This narrative review critically evaluates the evidence for TSOAC reversal using non-specific reversal agents PCC, activated PCC (APCC) and recombinant activated factor VII (rVIIa) which have been assessed primarily using in vitro experiments, animal models and healthy human volunteers. Aripazine is a novel agent undergoing clinical development for non-specific anticoagulant reversal, including TSOACs. Data are presented regarding specific reversal agents idarucizumab (dabigatran) and andexanet alfa (oral factor Xa inhibitors) currently being evaluated in clinical trials. A practical approach to management of patients with TSOAC-associated bleeding is also provided. There is an urgent need for clinical studies that evaluate the efficacy and safety of reversal strategies for TSOAC-related major bleeding with assessment of clinical outcomes such as bleeding and mortality.

Comentario del Dr. Iñaki Lekuona

Los nuevos anticoagulantes orales (NACO) que actúan sobre una diana específica: dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán están aprobados para la prevención y tratamiento de la tromboembolia en varios entornos clínicos.  El sangrado es la principal complicación de la terapia anticoagulante, incluyendo a los NACO y, por tanto, las estrategias terapéuticas para el tratamiento de las hemorragias secundarias a estos fármacos son en la actualidad una prioridad dentro de la investigación médica.

Para los fármacos antivitamina K (AVK), la vitamina K y el complejo de concentrado protrombínico (CCP) pueden restaurar la hemostasia, pero para los NACO no existen agentes disponibles clínicamente probados para revertir su efecto anticoagulante y aminorar los efectos de las hemorragias.

Esta revisión evalúa críticamente la evidencia disponible sobre:

  1. Agentes no específicos, utilizados en las hemorragias secundarias a los NACO:
  • CCP, CCO activado (CCPa) y el factor VII recombinante activado (rFVIIa) que han sido evaluados en experimentos in vitro, modelos animales y voluntarios sanos.
  • Aripazine como nuevo agente en fase de desarrollo clínico para la reversión no específica de los anticoagulantes.
  1. Agentes de reversión específicos: idarucizumab (antídoto de dabigatrán) y andexanet alfa (inhibidores del factor Xa).

Evidencia clínica de la eficacia y seguridad de los agentes antihemorrágicos:

  1. No específicos:
  • CCP, CCPa y rFVIIa. Los estudios realizados con modelos in vitro, animales y voluntarios sanos no son concluyentes en cuanto al efecto anithemorrágico de estos agentes frente a los NACO y de hecho existen dudas sobre potencial efecto protrombótico que puedan producir.
  • Es una molécula sintética que se une a NACO a través de uniones no covalentes, y está. A día de hoy, en fase de desarrollo clínico. Actualmente, está en marcha un estudio en fase II con edoxabán.
  1. Específicos:
  • Es un anticuerpo monoclonal específico frente a dabigatrán. Los estudios en fase I y II han demostrado eficacia en la reversión del efecto anticoagulante de dabigatrán. Actualmente, el estudio en fase III que evaluaba su eficacia y seguridad ha sido completado y está pendiente revisión de resultados y aprobación por parte de la FDA (idaucizumab ya ha sido aprobado por la FDA como agente de reversión específico para el dabigatrán).
  • Andexanet alfa. Es un inhibidor de los inhibidores del factor Xa. El ensayo ANNEXA-A (de fase III) alcanzó significación estadística (p<0,0001) en todos sus objetivos de valoración primarios y secundarios. El ensayo incluyó 33 sujetos aleatorizados, para ser tratados 24 de ellos con andexanet alfa y 9 con placebo. En el estudio, de 2 a 5 minutos después de la administración de una dosis de andexanet alfa, se revertió la actividad de apixabán medida por la actividad del factor anti-Xa, aproximadamente, en un 94% en comparación con placebo (p<0,0001). Andexanet alfa también se muestra eficaz frente a rivaroxabán y edoxabán en estudios fase II.

Para concluir, los autores recomiendan las medidas de soporte básico y el uso de agentes antihemorrágicos no específicos hasta la salida al mercado de los agentes específicos en el caso de hemorragias graves.

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