BACKGROUND:
Patients with cancer have a substantial risk of recurrent thrombosis despite the use of oral anticoagulant therapy. We compared the efficacy of a low-molecular-weight heparin with that of an oral anticoagulant agent in preventing recurrent thrombosis in patients with cancer.
METHODS:
Patients with cancer who had acute, symptomatic proximal deep-vein thrombosis, pulmonary embolism, or both were randomly assigned to receive low-molecular-weight heparin (dalteparin) at a dose of 200 IU per kilogram of body weight subcutaneously once daily for five to seven days and a coumarin derivative for six months (target international normalized ratio, 2.5) or dalteparin alone for six months (200 IU per kilogram once daily for one month, followed by a daily dose of approximately 150 IU per kilogram for five months).
RESULTS:
During the six-month study period, 27 of 336 patients in the dalteparin group had recurrent venous thromboembolism, as compared with 53 of 336 patients in the oral-anticoagulant group (hazard ratio, 0.48; P=0.002). The probability of recurrent thromboembolism at six months was 17 percent in the oral-anticoagulant group and 9 percent in the dalteparin group. No significant difference between the dalteparin group and the oral-anticoagulant group was detected in the rate of major bleeding (6 percent and 4 percent, respectively) or any bleeding (14 percent and 19 percent, respectively). The mortality rate at six months was 39 percent in the dalteparin group and 41 percent in the oral-anticoagulant group.
CONCLUSIONS:
In patients with cancer and acute venous thromboembolism, dalteparin was more effective than an oral anticoagulant in reducing the risk of recurrent thromboembolism without increasing the risk of bleeding.
Comentario
Hasta la publicación del estudio HOKUSAI en 2017, el estudio CLOT ha sido el estudio con mayor relevancia en el tratamiento de la trombosis venosa en los pacientes con cáncer. Es el estudio que origina la indicación del tratamiento con HBPM en dichos pacientes, lo que supone un verdadero hito en esta enfermedad. El ensayo CLOT desarrollado en Canadá, Europa y Australia, es un estudio aleatorizado fase III, abierto, que evalúa la terapia anticoagulante a largo plazo con dalteparina frente a un tratamiento estándar basado en un derivado de la cumarina (fundamentalmente warfarina) en 672 pacientes diagnosticados de enfermedad tromboembólica venosa (ETV) asociada a cáncer activo. Se definió cáncer activo como el diagnóstico de cáncer, excepto carcinoma de células basales o escamoso de piel, en los 6 meses previos al reclutamiento, cualquier tratamiento para el cáncer en los 6 meses previos, o cáncer metastásico o recurrente.
Los pacientes recibieron dalteparina 200 UI/kg al día durante 1 mes seguido de 150 UI/kg al día hasta completar 6 meses de tratamiento o un derivado de la cumarina con un international normalized ratio (INR) objetivo de 2,5. Se debe señalar que en la rama experimental se redujo la dosis de dalteparina un 25% a las 4 semanas de tratamiento.
En cuanto a las características de los pacientes cabe destacar que se permitieron pacientes con ECOG performance status de 0-2, se incluyeron pacientes tanto hospitalizados como en un medio ambulatorio y más del 75% de los pacientes estaban recibiendo tratamiento antineoplásico activo. Se incluyeron tanto tumores sólidos como hematológicos; estos últimos comprendieron aproximadamente el 10% de la muestra del estudio. Dos tercios aproximadamente de los eventos que ocasionaron la inclusión del estudio fueron trombosis venosa profunda (TVP) y un tercio embolia de pulmón con o sin TVP asociada. El 11% presentaba historia previa de trombosis.
El 17% de los pacientes tratados con AVK presentaron recurrencia del evento trombótico en comparación con el 9% de los tratados con dalteparina (HR 0,48; IC95%, 0,30-0,77; p=0,002), lo que supone una reducción neta del 8%. El tiempo en rango terapéutico de la rama de AVK únicamente alcanzó el 46% del tiempo del estudio. Este dato ha sido muy constante en los otros tres estudios con AVK en pacientes con cáncer, ninguno de ellos ha alcanzado el 50% del tiempo en rango terapéutico, lo que refleja lo difícil que puede ser mantener a un paciente con cáncer activo en el nivel óptimo. En cuanto a la seguridad, no se observaron diferencias significativas en la incidencia de sangrados mayores (6% dalteparina versus 4% AVK; p=0,27) ni sangrados totales (14% dalteparina versus 19% AVK; p=0,009). Aunque las comparaciones entre estudios son siempre controvertidas, la incidencia de sangrado en los pacientes tratados con anticoagulación oral son similares y consistentes con los estudios previamente publicados. Globalmente no se observaron diferencias en la mortalidad (mortalidad a 6 meses 39% versus 41%; p=0,53). Sin embargo, en un análisis de subgrupos publicado posteriormente (Lee et al. J Clin Oncol. 2005;23:2123-9) se observó una menor mortalidad a 12 meses en los pacientes sin metástasis tratados con dalteparina frente a los que recibieron AVK (20% versus 36%, HR 0,50; IC95%, 0,27-0,95; p=0,03). En este estudio no se realizó ningún análisis de calidad de vida ni de coste (HBPM con un coste significativamente superior a los fármacos AVK). Este estudio posiciona a dalteparina como la HBPM con mayor evidencia en el tratamiento de la ETV del paciente con cáncer.
Por último, los resultados de este estudio han originado que la siguiente generación de ensayos clínicos, que han comparado el tratamiento con HBPM frente a los anticoagulantes orales de acción directa, hayan empleado como rama control la dosificación de dalteparina que incluye una reducción del 25% de la dosis a partir del primer mes de tratamiento. Según los autores el motivo de emplear esta reducción de dosis en el ensayo CLOT se fundamentó en intentar limitar el riesgo de sangrado en los pacientes oncológicos (mayor riesgo de sangrado asociado a la terapia anticoagulante que la población general).
Lee AY et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349:146-53.
