Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Lawrence JH, et al. FULL STUDY REPORT OF ANDEXANET ALFA FOR BLEEDING ASSOCIATED WITH FACTOR XA INHIBITORS. N Engl J Med. 2019 Feb 7.
BACKGROUND:
Andexanet alfa is a modified recombinant inactive form of human factor Xa developed for reversal of factor Xa inhibitors.
METHODS:
We evaluated 352 patients who had acute major bleeding within 18 hours after administration of a factor Xa inhibitor. The patients received a bolus of andexanet, followed by a 2-hour infusion. The coprimary outcomes were the percent change in anti-factor Xa activity after andexanet treatment and the percentage of patients with excellent or good hemostatic efficacy at 12 hours after the end of the infusion, with hemostatic efficacy adjudicated on the basis of prespecified criteria. Efficacy was assessed in the subgroup of patients with confirmed major bleeding and baseline anti-factor Xa activity of at least 75 ng per milliliter (or ≥0.25 IU per milliliter for those receiving enoxaparin).
RESULTS:
Patients had a mean age of 77 years, and most had substantial cardiovascular disease. Bleeding was predominantly intracranial (in 227 patients [64%]) or gastrointestinal (in 90 patients [26%]). In patients who had received apixaban, the median anti-factor Xa activity decreased from 149.7 ng per milliliter at baseline to 11.1 ng per milliliter after the andexanet bolus (92% reduction; 95% confidence interval [CI], 91 to 93); in patients who had received rivaroxaban, the median value decreased from 211.8 ng per milliliter to 14.2 ng per milliliter (92% reduction; 95% CI, 88 to 94). Excellent or good hemostasis occurred in 204 of 249 patients (82%) who could be evaluated. Within 30 days, death occurred in 49 patients (14%) and a thrombotic event in 34 (10%). Reduction in anti-factor Xa activity was not predictive of hemostatic efficacy overall but was modestly predictive in patients with intracranial hemorrhage.
CONCLUSIONS:
In patients with acute major bleeding associated with the use of a factor Xa inhibitor, treatment with andexanet markedly reduced anti-factor Xa activity, and 82% of patients had excellent or good hemostatic efficacy at 12 hours, as adjudicated according to prespecified criteria.
Comentarios de los Dres. Pedro Ruiz Artacho y Sonia Jiménez
El ANNEXA-4 (“The Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors”) es un estudio multicéntrico prospectivo de cohortes que tiene como objetivo analizar la eficacia y seguridad del andexanet, en la reversión del efecto anticoagulante de los inhibidores del factor Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban y enoxaparina) en pacientes que presentan sangrado mayor. Se incluyeron 352 pacientes de 63 centros en Norteamérica y Europa. Se publicó previamente en 2016 el análisis intermedio con los resultados de los 67 primeros pacientes incluidos. Aprobado por la FDA en mayo de 2018, bajo su programa de aprobación acelerada, para pacientes tratados con apixaban o rivaroxaban, cuando la reversión de la anticoagulación es necesaria debido a un sangrado incontrolable o que compromete la vida.
El andexanet es una forma inactiva recombinante de factor Xa humano diseñado específicamente para unirse y secuestrar las molécular inhibidoras del factor Xa.
En este estudio 227 (64%) pacientes incluidos presentaron hemorragia intracraneal, y 90 (26%) pacientes con hemorragia gastrointestinal. En pacientes con apixaban, la mediana de actividad anti-factor Xa disminuyó de 147.7 ng/ml a 11.1 ng/ml después del bolo de andexanet (92% de reducción); en pacientes con rivaroxaban, la mediana pasó de 211.8 ng/ml a 14.2 ng/ml (92% de reducción). La hemostasia se normalizó en un 82% de los pacientes que fueron evaluados. Sin embargo, la reducción en la actividad anti-Xa no fue predictiva de eficacia hemostática.
Los pacientes recibieron un bolo de andexanet durante 15-30 minutos (400-800 mg) seguido de una infusión de 2 horas (480-960 mg). La dosis baja (400 mg bolo+480 mg perfusión) se usó en pacientes con bajas dosis (ej, rivaroxaban ≤10 mg, apixaban ≤5 mg) o si habían pasado ≥8 horas desde la última dosis administrada de ACOD; la dosis alta en pacientes con dosis alta de ACOD y recibida en las últimas 8 horas.
Se extrajeron muestras sanguíneas basalmente, durante administración, y posteriormente a los 4, 8 y 12 horas tras la administración. El laboratorio central realizó una evaluación de diferentes parámetros, entre los que se incluyeron la actividad anti-factor Xa y niveles en plasma de los inhibidores del factor Xa.
Como parámetro principal de eficacia se estableció el porcentaje de cambio de la actividad anti-factor Xa basal después del tratamiento con andexanet y el porcentaje de pacientes con excelente o buena eficacia hemostática 12 horas después de la infusión de andexanet. El resultado primario de seguridad fue la muerte, eventos trombóticos, y el desarrollo de anticuerpos frente a andexanet, factor X nativo o Xa nativo. El seguimiento fue de 30 días.
Los eventos adversos fueron un 14% de mortalidad y 34 (10%) de trombosis (arteriales o venosas) en los 30 días de seguimiento. De las trombosis, sólo 11 (3%) ocurrieron en los primeros 5 días tras recibir andexanet, lo que sugiere que al menos la mitad de las trombosis podrían haber ocurrido por la situación de riesgo basal de trombosis. Los estudios de andexanet en voluntarios sanos no observaron ninguna trombosis ni efectos adversos mayores.
Entre las limitaciones del estudio, los autores destacan que en el ensayo no se incluyó comparación randomizada con grupo control por dificultades logísticas y éticas, ya que no existe ningún agente aprobado comparador para esta indicación. Por indicación de la FDA se está llevando a cabo un ensayo randomizado que compara el uso de andexanet frente a terapia estándar (incluyendo el uso de concentrado de complejo protrombínico) (ClinicalTrials.gov number, NCT03661528), que probablemente se iniciará en 2020.
A pesar de estas limitaciones, los resultados de este estudio en relación a la utilización de andexanet en pacientes con sangrado mayor y se encuentran bajo tratamiento con un anti-factor Xa, parecen prometedores.
