Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK
N Engl J Med. 2001;345(7):494-502
Background:
Despite current treatments, patients who have acute coronary syndromes without ST-segment elevation have high rates of major vascular events. We evaluated the efficacy and safety of the antiplatelet agent clopidogrel when given with aspirin in such patients.
Methods:
We randomly assigned 12,562 patients who had presented within 24 hours after the onset of symptoms to receive clopidogrel (300 mg immediately, followed by 75 mg once daily) (6259 patients) or placebo (6303 patients) in addition to aspirin for 3 to 12 months.
Results:
The first primary outcome–a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or stroke–occurred in 9.3 percent of the patients in the clopidogrel group and 11.4 percent of the patients in the placebo group (relative risk with clopidogrel as compared with placebo, 0.80; 95 percent confidence interval, 0.72 to 0.90; P<0.001). The second primary outcome–the first primary outcome or refractory ischemia–occurred in 16.5 percent of the patients in the clopidogrel group and 18.8 percent of the patients in the placebo group (relative risk, 0.86; 95 percent confidence interval, 0.79 to 0.94; P<0.001). The percentages of patients with in-hospital refractory or severe ischemia, heart failure, and revascularization procedures were also significantly lower with clopidogrel. There were significantly more patients with major bleeding in the clopidogrel group than in the placebo group (3.7 percent vs. 2.7 percent; relative risk, 1.38; P=0.001), but there were not significantly morepatients with episodes of life-threatening bleeding (2.2 percent [corrected] vs. 1.8 percent; P=0.13) or hemorrhagic strokes (0.1 percent vs. 0.1 percent).
Conclusions:
The antiplatelet agent clopidogrel has beneficial effects in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. However, the risk of major bleeding is increased among patients treated with clopidogrel.
RESUMEN
A pesar de las mejoras en los tratamientos y en la atención recibida, los pacientes que han sufrido un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) tienen una frecuencia elevada de eventos vasculares recurrentes. El estudio CURE evaluó la eficacia y seguridad de añadir clopidogrel a aspirina en 12 562 pacientes con menos de 24 horas de evolución de los síntomas. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir clopidogrel (300 mg inmediatamente, seguidos de 75mg /día) (6259 pacientes) o placebo (6303 pacientes) en adición a aspirina durante un período de tiempo de 3 a 12 meses.
El primer endpoint primario era un computo de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal o ictus, que ocurrió en el 9,3% de los pacientes del grupo clopidogrel y en el 11,4 % de los pacientes del grupo placebo (riesgo relativo del grupo clopidogrel frente a placebo 0,80; p<0,001). El segundo endpoint primario ocurrió en el 16,5% de los pacientes en el grupo clopidogrel y en el 18,8% de los pacientes del grupo placebo (RR 0,86; p<0,001). Frente a estos resultados de eficacia, hubo significativamente más pacientes con sangrado mayor en el grupo clopidogrel que en el grupo placebo (3,7% vs. 2,7%; RR 1,38; p=0,001) aunque no hubo más pacientes con episodios de sangrado amenazantes de la vida (2,1%vs.1,8%; p=0,13) o ictus hemorrágicos.
En conclusión, clopidogrel añadido a aspirina en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST disminuye los eventos cardiovasculares recurrentes, aunque incrementa el riesgo de sangrado mayor sin incrementar los ictus hemorrágicos o las hemorragias amenezantes de la vida.
Comentario del Dr. Rafael Hidalgo
El estudio CURE investigó si el clopidogrel junto con aspirina es mejor que la aspirina sola en pacientes con SCASEST.
Se trata de un estudio multicéntrico, internacional, aleatorio y doble ciego que compara clopidogrel frente a placebo en 12 562 pacientes con SCASEST que reciben aspirina. Para ser incluído, era necesaria la sospecha clínica de angina inestable o infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST de menos de 24 horas de evolución y la presencia de, al menos, uno de los siguientes criterios: evidencia de isquemia en el ECG o elevación enzimática de la CPK-MB o troponina T o I, al menos el doble de su rango normal. Se excluyeron pacientes con contraindicaciones al tratamiento antiagregante, historia de angioplastia o baypass en los tres meses previos, tratamiento con antagonistas de la GP IIb/IIIa en los tres días anteriores y pacientes con intención de practicar una intervención precoz. Todos los pacientes recibieron aspirina (75-325 mg/día), siendo aleatorizados a recibir clopidogrel (300 mg inmediatamente, seguidos de 75 mg/día) (6259 pacientes) o placebo (6303 pacientes) en adición a aspirina, durante un período de tiempo de 3 a 12 meses (9 meses de media). El objetivo primario era una combinación de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. El objetivo coprimario era el mismo que el anterior más una isquemia refractaria.
El 61,5% de los pacientes eran varones. La edad media de la población fue de 64,2±11,3 años. El tiempo medio desde el inicio de los síntomas hasta la asignación del tratamiento fue de 14,1±7,1 horas. El diagnóstico final fue angina inestable en el 74,9% de los pacientes e infarto de miocardio en el 25,1%. El 93,8% de los pacientes presentaron alteraciones del ECG (41,9% descenso ST≥1 mm). Las medicaciones más usadas fueron heparina sódica (46%), heparina de bajo peso (56,1%), nitroglicerina intravenosa (52,9%) y betabloqueantes (78,7%). Un 45,6% de los pacientes del grupo clopidogrel y un 44,9% del grupo placebo interrumpieron temporalmente el tratamiento por un período de más de cinco días, siendo la causa más común la revascularización coronaria.
La adición de clopidogrel a aspirina redujo el objetivo primario de forma significativa (9,3% vs. 11,5%; RR 0,80; p<0,001), beneficio que era ya muy evidente en las primeras 24 horas y a los 30 días del inicio del tratamiento con clopidogrel. El objetivo coprimario también experimentó una disminución significativa del 14% en el grupo clopidogrel. En los pacientes hospitalizados se observó una disminución significativa de la isquemia refractaria, de cualquier tipo de isquemia y de insuficiencia cardíaca.
Quizá el hallazgo más relevante de este ensayo es la consistencia y homogeneidad del beneficio de clopidogrel en todos los subgrupos, ya sea en pacientes de alto o bajo riesgo, sometidos o no a revascularización coronaria, antes o después de la asignación al estudio y de forma independiente a la medicación asociada.
Respecto a la seguridad, en el grupo de clopidogrel se observó un significativo aumento de hemorragias mayores (3,7% vs. 2,7% en el grupo placebo; RR 1,35) y de la necesidad de transfusión de dos o más concentrados de hematíes (2,8% vs. 2,2%) sin apreciarse aumento de hemorragias fatales o intracraneales.
El estudio CURE demostró que la administración de clopidogrel añadido a la aspirina redujo significativamente el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, beneficio que compensa el exceso de sangrado en términos de beneficio clínico neto.
