Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al.
N Engl J Med. 2013;369(22):2093-2104
Background:
Edoxaban is a direct oral factor Xa inhibitor with proven antithrombotic effects. The long-term efficacy and safety of edoxaban as compared with warfarin in patients with atrial fibrillation is not known.
Methods:
We conducted a randomized, double-blind, double-dummy trial comparing two once-daily regimens of edoxaban with warfarin in 21,105 patients with moderate-to-high-risk atrial fibrillation (median follow-up, 2.8 years). The primary efficacy end point was stroke or systemic embolism. Each edoxaban regimen was tested for noninferiority to warfarin during the treatment period. The principal safety end point was major bleeding.
Results:
The annualized rate of the primary end point during treatment was 1.50% with warfarin (median time in the therapeutic range, 68.4%), as compared with 1.18% with high-dose edoxaban (hazard ratio, 0.79; 97.5% confidence interval [CI], 0.63 to 0.99; P<0.001 for noninferiority) and 1.61% with low-dose edoxaban (hazard ratio, 1.07; 97.5% CI, 0.87 to 1.31; P=0.005 for noninferiority). In the intention-to-treat analysis, there was a trend favoring high-dose edoxaban versus warfarin (hazard ratio, 0.87; 97.5% CI, 0.73 to 1.04; P=0.08) and an unfavorable trend with low-dose edoxaban versus warfarin (hazard ratio, 1.13; 97.5% CI, 0.96 to 1.34; P=0.10). The annualized rate of major bleeding was 3.43% with warfarin versus 2.75% with high-dose edoxaban (hazard ratio, 0.80; 95% CI, 0.71 to 0.91; P<0.001) and 1.61% with low-dose edoxaban (hazard ratio, 0.47; 95% CI, 0.41 to 0.55; P<0.001). The corresponding annualized rates of death from cardiovascular causes were 3.17% versus 2.74% (hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.77 to 0.97; P=0.01), and 2.71% (hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.76 to 0.96; P=0.008), and the corresponding rates of the key secondary end point (a composite of stroke, systemic embolism, or death from cardiovascular causes) were 4.43% versus 3.85% (hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.78 to 0.96; P=0.005), and 4.23% (hazard ratio, 0.95; 95% CI, 0.86 to 1.05; P=0.32).
Conclusions:
Both once-daily regimens of edoxaban were noninferior to warfarin with respect to the prevention of stroke or systemic embolism and were associated with significantly lower rates of bleeding and death from cardiovascular causes. (Funded by Daiichi Sankyo Pharma Development; ENGAGE AF-TIMI 48 ClinicalTrials.gov number, NCT00781391.).
Comentario del Dr. Iñaki Lekuona
El estudio ENGAGE se suma a los 3 estudios pivotales en fase III realizados con anticoagulantes directos del factor II (dabigatrán, ensayo RELY) y del factor Xa (rivaroxabán ensayo ROCKET y apixabán ensayo ARISTOTLE).
Se trata del estudio pivotal en fase III del fármaco edoxabán. El objetivo fue conocer la eficacia y seguridad de edoxabán en comparación con el tratamiento habitual de warfarina en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular.
Se trata de un estudio aleatorizado y doble ciego que compara dos regímenes de tratamiento con edoxabán frente a warfarina en 21 105 pacientes con FA no valvular de riesgo moderado-alto. Cada estrategia fue testada para la no inferioridad durante el periodo de tratamiento. El objetivo principal de seguridad fue la hemorragia mayor.
Los resultados mostraron una incidencia del objetivo primario de 1,50% con warfarina (mediana de tiempo en el rango terapéutico, 68,4%) vs. 1,18% con edoxabán de alta dosis (60 mg/día) con un hazard ratio igual a 0,79 [IC 97,5% (0,63-0,99); p<0,001] para no inferioridad y 1,61% con la estrategia de dosis baja (30 mg/día) con hazard ratio de 1,07 [ IC 97,5% (0,87- 1,31); p= 0,005 para no inferioridad]. En el análisis por intención de tratar, hubo una tendencia favorable a las dosis altas de edoxabán vs. warfarina [hazard ratio 0,87; IC 97,5% (0,73-1,04); p= 0,08] y una tendencia no favorable a la dosis baja de edoxabán vs. warfarina (hazard ratio 1,13; IC 97,5% (0,96-1,34); p=0,10). La tasa anualizada de hemorragia mayor fue del 3,43% con warfarina vs. 2,75% con la dosis alta de edoxabán [hazard ratio 0,80; IC 95% (0,71-0,91); p<0,001] y 1,61% con la dosis baja de edoxabán [hazard ratio 0,47; IC 95% (0,41-0,55); p<0,001]. La mortalidad cardiovascular anualizada fueron del 3,1% vs. 2,74% [hazard ratio 0,86; IC 95% (0,77-0,97); p=0,01] y 2,71% [hazard ratio 0,85; IC 95% (0,76-0,96); p=0,008], y las correspondientes a objetivos secundarios clave (compuesto de ictus, embolismo sistémico o muerte de causa cardiovascular) fueron del 4,43% vs. 3,85% [hazard ratio 0,87; IC 95% (0,78-0,96); p=0,005], y 4,23% [hazard ratio 0,95; IC 95% (0,86- 1,05); p=0,32].
El ensayo concluye que ambas estrategias de tratamiento fueron no inferiores con relación a la prevención del ictus y el embolismo periférico. Estuvieron asociadas de forma significativa a menores cifras de hemorragia y muerte de causa cardiovascular.
Se trata de un ensayo bien conducido, sin pérdidas en el seguimiento y con una metodología rigurosa que enfrenta edoxabán y warfarina con el mejor control referido en los ensayos con anticoagulantes orales inhibidores directos.
