Hokusai-VTE Investigators, Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, et al.
N Engl J Med. 2013;369(15):1406-1415
Background:
Whether the oral factor Xa inhibitor edoxaban can be an alternative to warfarin in patients with venous thromboembolism is unclear.
Methods:
In a randomized, double-blind, noninferiority study, we randomly assigned patients with acute venous thromboembolism, who had initially received heparin, to receive edoxaban at a dose of 60 mg once daily, or 30 mg once daily (e.g., in the case of patients with creatinine clearance of 30 to 50 ml per minute or a body weight below 60 kg), or to receive warfarin. Patients received the study drug for 3 to 12 months. The primary efficacy outcome was recurrent symptomatic venous thromboembolism. The principal safety outcome was major or clinically relevant nonmajor bleeding.
Results:
A total of 4921 patients presented with deep-vein thrombosis, and 3319 with a pulmonary embolism. Among patients receiving warfarin, the time in the therapeutic range was 63.5%. Edoxaban was noninferior to warfarin with respect to the primary efficacy outcome, which occurred in 130 patients in the edoxaban group (3.2%) and 146 patients in the warfarin group (3.5%) (hazard ratio, 0.89; 95% confidence interval [CI], 0.70 to 1.13; P<0.001 for noninferiority). The safety outcome occurred in 349 patients (8.5%) in the edoxaban group and 423 patients (10.3%) in the warfarin group (hazard ratio, 0.81; 95% CI, 0.71 to 0.94; P=0.004 for superiority). The rates of other adverse events were similar in the two groups. A total of 938 patients with pulmonary embolism had right ventricular dysfunction, as assessed by measurement of N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels; the rate of recurrent venous thromboembolism in this subgroup was 3.3% in the edoxaban group and 6.2% in the warfarin group (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.28 to 0.98).
Conclusions:
Edoxaban administered once daily after initial treatment with heparin was noninferior to high-quality standard therapy and caused significantly less bleeding in a broad spectrum of patients with venous thromboembolism, including those with severe pulmonary embolism. (Funded by Daiichi-Sankyo; Hokusai-VTE ClinicalTrials.gov number, NCT00986154.).
Comentario del Dr. Iñaki Lekuona
La enfermedad tromboembólica venosa (TEV, trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar) es una enfermedad común. Afecta a 1,8 de 1000 personas aproximadamente y representa la tercera causa de mortalidad cardiovascular en los países desarrollados. En España se producen en torno a 100 000 casos anuales. El tratamiento está basado en anticoagulantes parenterales (heparina), primera fase, y se continua con anticoagulantes orales antivitamina K (AVK). Durante el tratamiento, los anticoagulantes son efectivos en la prevención de las recurrencias y en la mortalidad, pero esta administracion prolongada, a su vez, se puede asociar a hemorragias mayores y muerte. Se pretende contestar cuándo los beneficios superan los riesgos. Una de las preguntas sin resolver era sobre si el anticoagulante oral que inhibe el factor Xa, como el edoxabán, es o no una alternativa válida a la warfarina.
El ensayo HOKUSAI-VTE se propuso contestarla. Se trata de un ensayo aleatorizado, doble ciego y de no inferioridad en pacientes con tromboembolismo venoso, que inicialmente recibían heparina. Se diseñaron tres grupos de tratamiento, donde aleatoriamente cada paciente recibiría edoxabán con dosis de 60mg/día o 30 mg/día (condicionado a pacientes con aclaramiento de creatinina 30-50 ml/kg/min, peso corporal inferior a 60 Kg) frente a warfarina. La duración del tratamiento fue variable, entre 3-12 meses. El objetivo primario de eficacia fue el TEV recurrente y el objetivo de seguridad la hemorragia mayor clínicamente relevante o no.
Se aleatorizaron 4921 pacientes con trombosis venosa profunda y 3319 con embolismo pulmonar. El rango de tiempo terapéutico de los pacientes que se aleatorizaron a warfarina fue de 63,5%. El edoxabán mostró no ser inferior a warfarina en el objetivo primario de eficacia: 130 pacientes en el grupo de edoxabán (3,2%) y 146 pacientes en el grupo de warfarina (3,5%) [HR 0,89; IC 95% (0,70-1,13); p<0,001, para no inferioridad].
El objetivo de seguridad ocurrió en 349 pacientes en el grupo edoxabán (8,5%) y en 423 pacientes en el grupo de warfarina 10,3% [HR 0,81; IC 95% (0,71-0,94); p=0,004, para la superioridad].
La incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos. Un total de 938 pacientes con embolia pulmonar presentaron disfunción ventricular derecha midiendo los niveles de NTpro-BNP. La incidencia de TEV recurrente fue del 3,3% en el subgrupo de pacientes tratados con edoxabán vs. 6,2% de los tratados con warfarina [HR 0,52; IC 95% (0,28-0,98)].
El ensayo concluye que edoxabán administrado una vez al día después de un tratamiento inicial con heparina es no inferior al tratamiento estándar y más seguro en un amplio espectro de pacientes con TEV, incluyendo aquellos con embolismo pulmonar severo.
