La publicación del estudio HOKUSAI en diciembre de 2017 en New England Journal of Medicine, coincidente con la presentación en el Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), ha supuesto un hito en el tratamiento de la ETV en los pacientes con cáncer.

Hasta el momento, es el ensayo clínico con mayor número de pacientes incluidos en este contexto clínico y ha originado un cambio en la práctica clínica abriendo la indicación de edoxabán a los pacientes oncológicos (recomendación guía NCCN 2019, versión 1.2019 de febrero 2019, con nivel de evidencia categoría 1, similar a dalteparina-HBPM). El estudio HOKUSAI es un ensayo clínico fase III, internacional, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de no inferioridad que compara el tratamiento con dalteparina, con la pauta habitual del estudio CLOT, frente a edoxabán. Se incluyeron en total 1050 pacientes procedentes de 114 centros de 13 países.

El objetivo primario del estudio fue un objetivo compuesto en el que se incluía la recurrencia y el sangrado mayor según la clasificación de la ISTH, y se estableció la no inferioridad con un hazard ratio (HR) de 1,5, con error alfa de 0,05 y error beta de 0,8. La duración del tratamiento definida en el protocolo era de al menos 6 meses con una duración máxima de 12 meses. En la rama experimental los pacientes recibieron una dosis de edoxabán de 60 mg/día, excepto los pacientes que presentaban un aclaramiento de creatinina de 30-50 ml por minuto, peso inferior a 60 kg o que recibían tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la glicoproteína-P que recibieron 30 mg/día. Los tumores más frecuentes incluidos por este orden fueron: cáncer colorrectal, pulmón, genitourinario, mama y pancreato-biliar. Todos los tratamientos oncológicos utilizados en la práctica clínica habitual estuvieron representados en el estudio entre los que se encuentran diferentes agentes quimioterápicos, hormonoterapia, inmunoterapia, tratamiento biológicos y antiangiogénicos.

En cuanto a los resultados, el primer análisis a destacar de este estudio fue la mejor adherencia con edoxabán: 1 de cada 7 pacientes que recibían dalteparina suspendió el tratamiento por decisión propia relacionada con inconveniencia de la dosificación frente a 1 de cada 25 con edoxabán. En el mismo sentido, el tratamiento con edoxabán fue más prolongado con una mediana de duración de tratamiento de 211 días frente a 184 días con dalteparina, casi un mes de diferencia.  El objetivo primario del estudio se alcanzó, al cumplirse la no inferioridad con una incidencia de recurrencia de ETV más sangrado mayor similar entre las dos ramas, 12,8% con edoxabán versus 13,5% con dalteparina (HR 0,97, intervalo de confianza del 95% [IC95%] 0,70-1,36; p = 0,006). Es interesante analizar los diferentes objetivos secundarios de este ensayo. En cuanto a la recurrencia de ETV, se objetiva una tendencia en el límite de lo estadísticamente significativo para una menor incidencia de eventos en la rama de experimental, edoxabán 7,9% versus dalteparina 11,3% (HR 0,71, IC95%0,48-1,06; p = 0,09).

Es interesante señalar que las curvas de recurrencia son superponibles hasta aproximadamente el tercer mes y es a partir de ese punto donde se separan y se observa la diferencia. Múltiples hipótesis se han sugerido para explicar este hallazgo que, curiosamente como veremos más adelante, se repite en el estudio SELECT-D. En cuanto a la incidencia de sangrados mayores, se demuestra un incremento significativo de estos eventos en los pacientes tratados con edoxabán (6,9% versus 4,0%, [HR 1,77, IC95% 1,03-3,04; p = 0,04]). Se realizó un análisis específico sobre la gravedad de los sangrados basado en una clasificación diseñada por los propios autores y la frecuencia de sangrados mayores graves (grados 3 y 4) fue similar entre los dos fármacos. No hubo diferencias significativas en los sangrados no mayores clínicamente relevantes, edoxabán 14,6% versus 11,1% dalteparina (HR 1,38, IC95% 0,98-1,94).

Los tumores que se asociaron a los sangrados mayores fueron los tumores gastrointestinales, mientras que en el resto de tumores sólidos y hematológicos no se observó esta asociación. La localización de los sangrados fue sobre todo gastrointestinal, y dentro del tracto gastrointestinal se localizaban a nivel del tracto superior. No se observaron diferencias en sangrados fatales ni intracraneales, ni tampoco se objetivaron diferencias en mortalidad ni en supervivencia libre de evento entre los dos tratamientos.

En función de los resultados de varios ensayos clínicos (CANTHANOX, CATCH, CLOT, LITE), las guías de práctica clínica recomiendan la monoterapia con HBPM sobre los antagonistas de la vitamina K para el tratamiento inicial y a largo plazo de la ETEV en pacientes con cáncer.

Este es el primer ensayo clínico que demuestra que un anticoagulante oral de acción directa (edoxaban, inhibidor directo del factor X activado) no es inferior a la dalteparina en pacientes con trombosis asociada al cáncer. Un hallazgo importante de este ensayo es la tendencia de edoxaban a reducir las recurrencias trombóticas y el aumento significativo de las hemorragias mayores (particularmente en los pacientes con tumores gastrointestinales).

Debido a los resultados de este ensayo, algunas guías de práctica clínica han empezado a sugerir el uso de edoxaban o rivaroxaban para pacientes con trombosis asociada al cáncer; siempre que el riesgo de sangrado no sea alto (pacientes con tumores gastrointestinales, trombocitopenia, antecedentes de sangrado reciente o sangrado activo en el momento del diagnóstico de la ETEV).

A pesar de lo prometedor de los resultados de este ensayo y de la comodidad que supone el uso de la anticoagulación oral frente a la parenteral en estos pacientes; se requieren estudios adicionales que evalúen la eficacia y seguridad de estos fármacos y las interacciones con los tratamientos antitumorales que reciben los pacientes con trombosis asociada al cáncer.