Van Es N, Coppens M, Schulman S, Middeldorp S, Büller HR
Blood 2014;124(12):1968-1975
In the last 4 years, 6 phase 3 trials including a total of 27,023 patients with venous thromboembolism (VTE) compared a direct oral anticoagulant (DOAC) with vitamin K antagonists (VKAs). To aid the clinician in assessing the amount of information, we address frequently raised clinical questions in a review of combined trial results. We included the phase 3 trials that compared dabigatran etexilate, rivaroxaban, apixaban, or edoxaban with VKA therapy in patients with acute symptomatic VTE. Recurrent VTE occurred in 2.0% of DOAC recipients compared with 2.2% in VKA recipients (relative risk [RR] 0.90, 95% confidence interval [CI] 0.77-1.06). Treatment with a DOAC significantly reduced the risk of major bleeding (RR 0.61, 95% CI 0.45-0.83). In parallel, intracranial bleeding, fatal bleeding, and clinically relevant nonmajor bleeding occurred significantly less in DOAC recipients. The efficacy and safety of DOACs were consistent in patients with pulmonary embolism, deep venous thrombosis, a body weight ≥100 kg, moderate renal insufficiency, an age ≥75 years, and cancer. In conclusion, DOACs and VKAs have similar efficacy in the treatment of acute symptomatic VTE, a finding that is consistent in key clinical subgroups. Treatment with a DOAC significantly reduces the risks of major bleeding.
RESUMEN
Metaanálisis de los 6 ensayos clínicos en fase 3 con los nuevos anticoagulantes orales directos (ACOD) comparados con los antivitaminas K (AVK) en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en su fase aguda. Se analizan un total de 27 023 pacientes con la intención de responder a las siguientes cuestiones:
1.- ¿Cuál es la eficacia general o agrupada de los ACOD en comparación con los AVK en la prevención de recurrencias de la ETV?
2.- ¿Cuál es el perfil de seguridad de los ACOD en comparación con los AVK, en términos de hemorragia mayor (HM), hemorragias intracraneales (HIC), hemorragias gastrointestinales (HGI) y hemorragias no mayores pero clínicamente relevantes (HCR)?
3.- ¿Cuál es la eficacia y seguridad de los ACOD comparados con los AVK en subgrupos preespecificados de pacientes?
4.- ¿Cuál es el beneficio clínico neto, en términos de resultados relevantes, para el paciente de los ACOD comparados con los AVK?
Método:
Metaanálisis de los ensayos aleatorizados en fase III que comparaban la eficacia y seguridad de los ACOD frente a los AVK en el tratamiento agudo de la ETV. Se incluyen 6 ensayos en fase III: RE-COVER y RE-COVER II, con dabigatran; EINSTEIN – DVT y EINSTEIN-PE, con rivaroxabán; AMPLIFY con apixabán y HOKUSAI-VTE con edoxabán. Dos autores extrajeron de manera independiente seleccionaron la información de los ensayos. Se hicieron análisis adicionales de subgrupos preespecificados de embolismo pulmonar (EP) con o sin trombosis venosa profunda (TVP) concomitante; TVP únicamente, cáncer en situación basal; edad > 75 años; aclaramiento de creatinina (ClCr) entre 30 y 49 ml/min y peso corporal >100 Kg. El análisis estadístico se hizo por intención de tratar.
Resultados:
En total 13 512 pacientes fueron aleatorizados a anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) y 13 511 a antivitamina K (AVK) con un INR entre 2 y 3. El 57% de los pacientes se presentaron como una trombosis venosa profunda (TVP) y el 43% restante como una embolia pulmonar (EP) con o sin TVP. La edad media de los pacientes era de 56 años y el 78% de los pacientes recibieron tratamiento durante 6 meses.
Eficacia general:
En total 26 872 pacientes se incluyeron en el análisis de eficacia. Las recurrencias sucedieron en el 2,0% de los aleatorizados a ACOD y en el 2,2 % en los con AVK (RR 0,90; IC 95%: 0,77-1,06); es decir, no inferioridad y sin evidencia de heterogeneidad.
Seguridad general:
En total 26 958 pacientes se incluyeron en el análisis de seguridad. El tratamiento con ACOD se asoció a una disminución relativa en la tasa de hemorragia mayor (HM) del 39% (RR 0,61; IC 95%: 0,45-0,83). De forma paralela, las hemorragias intracerebrales (HIC) y las hemorragias fatales sucedieron de forma significativa con menor frecuencia en los tratados con ACOD, (RR 0,37; IC 95%: 0,21-0,68) y (RR 0,36; IC 95%: 0,15-0,84), respectivamente. El tratamiento con ACOD se asoció de forma no significativa a una hemorragias gastrointestinales (HGI) (RR 0,78; IC 95% 0,47-1,31) y la HCR (RR 0,73; IC 95% 0,58-0,93). La heterogeneidad fue considerable en al análisis de las HM, HGI y hemorragias intracerebrales no traumáticas recurrentes.
Beneficio clínico neto:
El beneficio clínico neto ocurrió en el 3,2% de los tratados con ACOD frente al 4% de los tratados con AVK. No hubo diferencia en las tasas de mortalidad por cualquier causa.
Análisis de subgrupos:
La eficacia de los ACOD fue constante a través de los diferentes subgrupos, EP, TVP, peso >100 Kg y pacientes con ClCr entre 30 y 49 ml/min. Sin embargo, en los pacientes con edad >75 años y en los pacientes con cáncer se observó una reducción significativa de la tasa de recurrencias en los que recibieron tratamiento con ACOD en comparación con los tratados con AVK (RR 0,56; IC 95% 0,38-0,82) y (RR 0,56; IC 95% 0,36-0,91), respectivamente.
La reducción significativa en las HM con el tratamiento con ACOD se mantuvo en los pacientes con ClCr entre 30 y 49 ml/min y en los mayores de 75 años; mientras que, en los pacientes con cáncer no hubo diferencias.
Comentario del Dr. Ferrán García-Bragado
Se trata de un análisis agrupado de los 6 ensayos clínicos en fase III desarrollados en los últimos años. En estos ensayos se había comparado la eficacia y seguridad de los (ACOD frente a los de AVK en el tratamiento en la fase aguda de la ETV. A partir de este análisis se confirman los hallazgos de los estudios individuales, señalando la no inferioridad en la eficacia; sin embargo conviene destacar los hallazgos de una mayor eficacia en los subgrupos de pacientes con edad > 75 años y pacientes con cáncer. Se confirma la superioridad en términos de seguridad de los ACOD, con una significativa reducción de casi el 40% en las hemorragias mayores.
