Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, et al.
N Engl J Med. 2009;361(12):1139-1151
Background:
Warfarin reduces the risk of stroke in patients with atrial fibrillation but increases the risk of hemorrhage and is difficult to use. Dabigatran is a new oral direct thrombin inhibitor.
Methods:
In this noninferiority trial, we randomly assigned 18,113 patients who had atrial fibrillation and a risk of stroke to receive, in a blinded fashion, fixed doses of dabigatran–110 mg or 150 mg twice daily–or, in an unblinded fashion, adjusted-dose warfarin. The median duration of the follow-up period was 2.0 years. The primary outcome was stroke or systemic embolism.
Results:
Rates of the primary outcome were 1.69% per year in the warfarin group, as compared with 1.53% per year in the group that received 110 mg of dabigatran (relative risk with dabigatran, 0.91; 95% confidence interval [CI], 0.74 to 1.11; P<0.001 for noninferiority) and 1.11% per year in the group that received 150 mg of dabigatran (relative risk, 0.66; 95% CI, 0.53 to 0.82; P<0.001 for superiority). The rate of major bleeding was 3.36% per year in the warfarin group, as compared with 2.71% per year in the group receiving 110 mg of dabigatran (P=0.003) and 3.11% per year in the group receiving 150 mg of dabigatran (P=0.31). The rate of hemorrhagic stroke was 0.38% per year in the warfarin group, as compared with 0.12% per year with 110 mg of dabigatran (P<0.001) and 0.10% per year with 150 mg of dabigatran (P<0.001). The mortality rate was 4.13% per year in the warfarin group, as compared with 3.75% per year with 110 mg of dabigatran (P=0.13) and 3.64% per year with 150 mg of dabigatran (P=0.051).
Conclusions:
In patients with atrial fibrillation, dabigatran given at a dose of 110 mg was associated with rates of stroke and systemic embolism that were similar to those associated with warfarin, as well as lower rates of major hemorrhage. Dabigatran administered at a dose of 150 mg, as compared with warfarin, was associated with lower rates of stroke and systemic embolism but similar rates of major hemorrhage.
Comentario del Dr. Fernando Arribas
El estudio RE-LY, un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, en fase III, fue diseñado para comparar el tratamiento anticoagulante con dos dosis diferentes de dabigatrán etexilato (110 y 150 mg, dos veces al día) frente a la anticoagulación con warfarina en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular y al menos un factor de riesgo para ictus. Se reclutaron 18 113 pacientes en 951 centros de 44 países y se aleatorizaron a los tres grupos descritos, realizándose un seguimiento medio de dos años.
Los resultados mostraron una reducción en la incidencia anual de la variable principal (un compuesto de ictus o embolia sistémica) en los pacientes tratados con la dosis superior de dabigatrán frente a aquellos anticoagulados con warfarina [1,11% vs 1,71%; RR 0,65; IC 95% (0,52-0,81); p<0,001]. Al analizar la variable principal de seguridad (la incidencia de sangrado mayor) no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos.
Por el contrario, el grupo tratado con la dosis de 110 mg de dabigatrán, presentó una reducción en la incidencia anual de sangrado mayor frente al grupo anticoagulado con warfarina [2,87% vs 3,57%; RR 0,80; IC 95% (0,70-0,93); p= 0,003]. No hubo diferencias significativas al comparar la incidencia de ictus o embolia sistémica entre estos dos grupos.
De manera interesante, ambos grupos de tratamiento con dabigatrán (110 y 150 mg) mostraron una reducción en la incidencia anual de hemorragias intracraneales, comparado con el grupo de warfarina (0,23% vs 0,30% vs 0.74%; p<0,001). Sin embargo, el grupo de dabigatrán 150 mg presentó una mayor incidencia anual de sangrados gastrointestinales, comparado tanto con warfarina [1,56% vs 1,07%; RR 1,48; IC 95% (1,18-1,85)] como con dabigatrán 110 mg [1,56% vs 1,15%; RR 1,36; IC 95% (1,09-1,70)].
Así, el estudio RE-LY demostró una reducción en el riesgo de ictus o embolia sistémica en aquellos pacientes tratados con la dosis alta de dabigatrán respecto a los del brazo de warfarina, manteniendo un riesgo similar de sangrado mayor. Por otra parte, la dosis baja de dabigatrán demostró un efecto similar a warfarina en la reducción de ictus o embolia sistémica, pero con una menor incidencia de sangrado mayor. Cabe destacar que estos resultados se obtuvieron logrando un rango de INR adecuado durante el 64% del tiempo, lo que supone una tasa similar a la descrita en otros estudios. Además, el beneficio objetivado fue consistente e independiente de la calidad del control del INR en cada centro o de la historia previa de ictus o embolia sistémica.
Respecto a las cuestiones de seguridad, el estudio RE-LY arrojó muchas luces y alguna sombra. Entre otras, destacó positivamente la ausencia de casos de hepatotoxicidad en los grupos tratados con dabigatrán, una de las principales cuestiones a resolver dados los antecedentes de su precursor, ximelagatrán. Sin embargo, ambos grupos de tratamiento con dabigatrán mostraron una mayor incidencia de infarto agudo de miocardio, comparado con los pacientes tratados con warfarina. Las características basales de los tres grupos de tratamiento fueron similares y no se pudieron determinar claramente la causa de estos resultados. Al reanalizarse este hecho posteriormente, estudiando caso a caso, desapareció esa diferencia.
