Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D).
Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C, Hale D, Dunn JA, Lyman GH, Hutchinson C, MacCallum P, Kakkar A, Hobbs FDR, Petrou S, Dale J, Poole CJ, Maraveyas A, Levine M.
Purpose Venous thromboembolism (VTE) is common in patients with cancer. Long-term daily subcutaneous low molecular weight heparin has been standard treatment for such patients. The purpose of this study was to assess if an oral factor Xa inhibitor, rivaroxaban, would offer an alternative treatment for VTE in patients with cancer.
Patient and Methods In this multicenter, randomized, open-label, pilot trial in the United Kingdom, patients with active cancer who had symptomatic pulmonary embolism (PE), incidental PE, or symptomatic lower-extremity proximal deep vein thrombosis (DVT) were recruited. Allocation was to dalteparin (200 IU/kg daily during month 1, then 150 IU/kg daily for months 2-6) or rivaroxaban (15 mg twice daily for 3 weeks, then 20 mg once daily for a total of 6 months). The primary outcome was VTE recurrence over 6 months. Safety was assessed by major bleeding and clinically relevant nonmajor bleeding (CRNMB). A sample size of 400 patients would provide estimates of VTE recurrence to within ± 4.5%, assuming a VTE recurrence rate at 6 months of 10%.
Results A total of 203 patients were randomly assigned to each group, 58% of whom had metastases. Twenty-six patients experienced recurrent VTE (dalteparin, n = 18; rivaroxaban, n = 8). The 6-month cumulative VTE recurrence rate was 11% (95% CI, 7% to 16%) with dalteparin and 4% (95% CI, 2% to 9%) with rivaroxaban (hazard ratio [HR], 0.43; 95% CI, 0.19 to 0.99). The 6-month cumulative rate of major bleeding was 4% (95% CI, 2% to 8%) for dalteparin and 6% (95% CI, 3% to 11%) for rivaroxaban (HR, 1.83; 95% CI, 0.68 to 4.96). Corresponding rates of CRNMB were 4% (95% CI, 2% to 9%) and 13% (95% CI, 9% to 19%), respectively (HR, 3.76; 95% CI, 1.63 to 8.69).
Conclusion Rivaroxaban was associated with relatively low VTE recurrence but higher CRNMB compared with dalteparin.
Comentario
El estudio SELECT-D es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto, piloto que analiza el valor del tratamiento de la ETV en pacientes con cáncer con rivaroxabán en comparación con dalteparina. Cronológicamente supone el segundo estudio aleatorizado en pacientes con cáncer que compara una HBPM con un anticoagulante oral de acción directa (DOAC) publicado. Este estudio presenta diferencias significativas en comparación con el estudio HOKUSAI.
En el estudio SELECT-D, se aleatorizaron 406 paciente con cáncer activo y ETV procedentes de 58 centros del Reino Unido (203 pacientes por cada brazo), a recibir dalteparina a las dosis habituales empleadas en el estudio CLOT o rivaroxabán (15 mg dos veces al día durante 3 semanas seguido de 20 mg una vez al día hasta completar 6 meses en total).
El objetivo primario del estudio era la recurrencia de ETV a 6 meses. Este estudio incluyó tanto pacientes con cáncer localizado o localmente avanzado (38%) como metastásico (59%). Los tumores incluidos fueron fundamentalmente sólidos, únicamente 10 pacientes incluidos (<3% de la muestra) presentaban tumores hematológicos. En cuanto al tipo de evento, más de la mitad de los pacientes presentaron EP incidental (53%), y el 27.1% TVP sintomática. Aproximadamente dos tercios de los pacientes estaban recibiendo tratamiento activo contra el cáncer en el momento del diagnóstico de la ETV, la mayoría quimioterapia (83%) o terapia biológica (15%). Los tres tipos de tumores más frecuentes incluidos fueron el cáncer colorrectal, pulmón y mama y el 11.6% de los pacientes tenían ECOG performance status de 2.
El estudio aleatorizó a los pacientes al inicio del estudio y, posteriormente tras completar los 6 meses habituales de tratamiento, se aleatorizaba una segunda vez a rivaroxabán frente a placebo, en el caso de que los pacientes presentaran EP como evento índex o presencia de TVP residual en la ecografía de control. Esta segunda aleatorización se cerró por bajo reclutamiento (n=92) y no se dispone por el momento de ningún dato. Durante el estudio se redujo la muestra inicial de 530 pacientes a 406 por el mismo motivo. Al ser un estudio piloto no había una hipótesis formal de superioridad ni inferioridad.
En cuanto a la eficacia, la recurrencia de ETV a los 6 meses fue del 4% (95% IC95%, 2%-9%) con rivaroxabán y del 11% (IC95%, 7%-16%) con dalteparina. En las curvas de recurrencia se observa un fenómeno similar al objetivado en el estudio HOKUSAI, las curvas se separan a partir del segundo-tercer mes de tratamiento. La incidencia de sangrado mayor fue del 4% (IC95%, 2%-8%) con dalteparina y del 6% (IC95%, 3%-11%) con rivaroxabán (HR 1,83, IC95%, 0,68-4,96). Los sangrados no mayores clínicamente relevantes se localizaron en el tracto gastrointestinal y genitourinario y fueron notablemente más frecuentes con rivaroxabán: 13% (IC95%, 9%-19%) frente a 4% con HBPM (IC95%, 2%-9%), con HR 3,76 (IC95%, 1,63-8,69). La suma de sangrados mayores y sangrados no mayores clínicamente relevantes fue más del doble en la rama de rivaroxabán en comparación con HBPM, 17% versus 6%. La mayoría de los sangrados mayores fueron gastrointestinales. En un análisis intermedio del estudio se tuvo que parar el reclutamiento de tumores esófago-gástricos por un desbalance en los sangrados en comparación con otros tumores. Los sangrados genitourinarios fueron también más frecuentes en la rama de rivaroxabán (11 eventos frente a 1). La supervivencia global a 6 meses fue similar para ambos grupos 74% (IC95%, 68%-80%) en la rama de rivaroxaban versus 70% (IC95%, 63% – 76%) en el brazo de HBPM.
Varias diferencias existen entre este estudio y el primer estudio publicado en esta indicación con edoxabán-HOKUSAI. Entre las principales diferencias cabe desatacar: estudio piloto sin hipótesis formal definida, diferente objetivo primario, tamaño muestral con menos de la mitad de pacientes incluidos (406 pacientes frente a 1.046), diferencias en el porcentaje de pacientes con eventos incidentales incluidos y necesidad de parar el reclutamiento de tumores esófago-gástricos por exceso de sangrado.
Este estudio ha dado lugar a la recomendación de rivaroxabán en monoterapia por la guía NCCN con un nivel de evidencia inferior a edoxabán y dalteparina, categoría 2A.
Young AM et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.
