Araham N, Singh S, Alexander GC, Heien H, Haas LR, Crown W, et al.
BMJ 2015; 350:h1857
Objective:
To determine the real world risk of gastrointestinal bleeding associated with the use of the novel oral anticoagulants dabigatran andrivaroxaban compared with warfarin.
Desing:
Retrospective, propensity matched cohort study.
Setting:
Optum Labs Data Warehouse, a large database including administrative claims data on privately insured and Medicare Advantage enrollees.
Participants:
New users of dabigatran, rivaroxaban, and warfarin from 1 November 2010 to 30 September 2013.
Main outcome measures:
Incidence rates (events/100 patient years) and propensity score matched Cox proportional hazards models were used to estimate rates of total gastrointestinal bleeds, upper gastrointestinal bleeds, and lower gastrointestinal bleeds for the novel oral anticoagulants compared with warfarin in patients with and without atrial fibrillation. Heterogeneity of treatment effect related to age was examined using a marginal effects model.
Results:
The incidence of gastrointestinal bleeding associated with dabigatran was 2.29 (95% confidence interval 1.88 to 2.79) per 100 patient years and that associated with warfarin was 2.87 (2.41 to 3.41) per 100 patient years in patients with atrial fibrillation. In non-atrial fibrillation patients, the incidence of gastrointestinal bleeding was 4.10 (2.47 to 6.80) per 100 patient years with dabigatran and 3.71 (2.16 to 6.40) per 100 patient years with warfarin. With rivaroxaban, 2.84 (2.30 to 3.52) gastrointestinal bleeding events per 100 patient years occurred in atrial fibrillation patients (warfarin 3.06 (2.49 to 3.77)/100 patient years) and 1.66 (1.23 to 2.24) per 100 patient years in non-atrial fibrillation patients (warfarin 1.57 (1.25 to 1.99)/100 patient years). In propensity score matched models, the risk of gastrointestinal bleeding with novel oral anticoagulants was similar to that with warfarin in atrial fibrillation patients (dabigatran v warfarin, hazard ratio 0.79 (0.61 to 1.03); rivaroxaban vwarfarin, 0.93 (0.69 to 1.25)) and in non-AF patients (dabigatran v warfarin, hazard ratio 1.14 (0.54 to 2.39); rivaroxaban v warfarin, 0.89 (0.60 to 1.32)). The risk of gastrointestinal bleeding increased after age 65, such that by age 76 the risk exceeded that with warfarin among atrial fibrillation patients taking dabigatran (hazard ratio 2.49 (1.61 to 3.83)) and patients with and without atrial fibrillation taking rivaroxaban (2.91 (1.65 to 4.81) and 4.58 (2.40 to 8.72), respectively).
Conclusions:
The risk of gastrointestinal bleeding related to novel oral anticoagulants was similar to that for warfarin. Caution should be used when prescribing novel oral anticoagulants to older people, particularly those over 75 years of age.
Comentarios de los Dres. Pedro Ruiz Artacho y Sonia Jiménez
El objetivo del estudio fue determinar, en la vida real, el riesgo de sangrado gastrointestinal asociado a la utilización de los nuevos anticoagulantes orales dabigatrán y rivaroxabán comparado con warfarina.
Para ello, se realizó un estudio retrospectivo que utilizó una base de datos nacional de Estados Unidos, Optum Labs Data Warehouse, que incluye tanto pacientes privados como de Medicare y, entre otros datos, incluye información sobre servicios de farmacia, además de diversos sistemas de codificación diagnóstica.
Utilizando dicha base de datos, se identificaron todas las personas mayores de 18 años con prescripción de dabigatrán, rivaroxabán o warfarina entre el 1 de Noviembre de 2010 y 30 de Septiembre de 2013. Se excluyeron los pacientes portadores de válvulas mecánicas, diagnosticados de estenosis mitral, en hemodiálisis crónica, trasplantados renales o aquellos con soporte enfermero en el domicilio. La cohorte final de pacientes incluyó 92 816 pacientes, el 9,2% bajo tratamiento con dabigatrán, el 17,5% con rivaroxabán y el 73,2% con warfarina. Se diferenciaron, además, dos grandes grupos de pacientes, los que recibían anticoagulación por fibrilación auricular (FA) no valvular y los que la recibían por otro motivo.
Para analizar el efecto sobre el sangrado gastrointestinal se utilizó un propensity score matching, que incluyó factores de riesgo para el sangrado gastrointestinal, categorías de edad, tipo de fármaco administrado concomitantemente. Además, se analizaron otras variables: demográficas, de comorbilidad, puntuación en CHADS2 y en HAS-BLED.
En relación al riesgo de sangrado gastrointestinal con dabigatrán comparado con warfarina, se crearon 7749 parejas coincidentes en la subcohorte con FA y 732 en la subcohorte sin fibrilación auricular. En ambas subcohortes, se registraron más sangrados del tracto gastrointestinal superior. Globalmente, comparado con warfarina, no se hallaron diferencias en el riesgo de sangrado gastrointestinal en las dos subcohortes (2,29 vs. 2,87; HR 0,79 (0,61-1,03) en la subcohorte de FA y 4,10 vs. 3,71; HR 1,14 (0,54-2,39) en la subcohorte sin FA). Sin embargo, se observa un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal en los pacientes bajo tratamiento con dabigatrán y que son mayores de 75 años con FA, comparados con warfarina. Este aumento de riesgo no se observa en pacientes con dabigatrán sin fibrilación auricular al comparar con warfarina.
En relación al riesgo de sangrado gastrointestinal con rivaroxabán comparado con warfarina, se crearon 5166 parejas coincidentes en la subcohorte con FA y 10 803 en la subcohorte sin FA. No se observaron diferencias en las tasas de sangrado entre los pacientes tratados con rivaroxaobán y con warfarina, en ambas subcohortes. Tanto en la subcohorte con fibrilación auricular como en la subcohorte sin fibrilación auricular, se halló un aumento del riesgo de sangrado en pacientes mayores de 75 años bajo tratamiento con rivaroxabán que en aquellos bajo tratamiento con warfarina.
El estudio presentado tiene varias limitaciones. La primera derivada del análisis de una base de datos administrativa; la segunda en relación a la técnica estadística (propensity score matching); y, la tercera, el análisis únicamente se ha realizado con la dosis de 110 mg de dabigatrán, ya que en Estados Unidos la dosis de 150 mg no está aprobada.
A pesar de estas limitaciones, este estudio constituye el primer estudio que analiza en condiciones reales la seguridad de los nuevos anticoagulantes, dabigatrán y rivaroxabán, en relación al sangrado gastrointestinal, comparados con warfarina. Sus hallazgos indican que los nuevos anticoagulantes confieren mayor riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes mayores de 75 años que la warfarina.
