3.1

FISIOPATOLOGÍA
DE LA TROMBOSIS
ARTERIAL

Dr. Antonio García Quintana

EPIDEMIOLOGÍA DE LA TROMBOSIS ARTERIAL

La aterosclerosis es una enfermedad con manifestaciones agudas y crónicas, con un período de desarrollo muy prolongado y que comienza pronto, como en la segunda o tercera década de la vida. La evolución de la enfermedad es lenta, con un largo período silente desde el punto de vista clínico.Sin embargo, esto contrasta con las consecuencias clínicas más temidas de esta enfermedad (los Síndromes Coronarios Agudos o el ictus) que se producen repentinamente, y a menudo sin previo aviso. Nuestro conocimiento de la enfermedad, por lo general, nos ha llevado a aceptar esta aparente paradoja sin asombro. La trombosis arterial se produce generalmente por la rotura de una placa de ateroma, por lo que se suele denominar también aterotrombosis(Figura 1). Los mecanismos que explican la transición abrupta de la cardiopatía isquémica estable o aterosclerosis asintomática al síndrome coronario agudo son el objeto de esta módulo.

FIGURA 1.

Historia natural de la aterosclerosis

Los mecanismos que explican la transición abrupta de la cardiopatía isquémica estable o aterosclerosis asintomática al síndrome coronario agudo son el objeto de esta módulo

La trombosis arterial es la causa de muerte más frecuente en los países desarrollados, por ser causante de Síndromes Coronarios Agudos y de los ictus, que a su vez son las causas más frecuentes de muerte por enfermedad cardiovascular (ECV). Aunque la tasa de mortalidad por cardiopatía isquémica ha descendido en las últimas cuatro décadas en los países desarrollados, sigue siendo la causa de aproximadamente un tercio de todas las muertes de sujetos de edad >35 años. Si atendemos a las últimas estadísticas publicadas por la American Heart Association (2015), la mortalidad por enfermedad cardiovascular está disminuyendo con respecto a los años previos (Figura 2), merced a las nuevas estrategias de prevención y tratamiento de sus complicaciones y recidivas1.

La prevalencia de enfermedad cardiovascular aumenta con la edad, sin embargo la alta prevalencia de los factores de riesgo en poblaciones más jóvenes, como por ejemplo la obesidad (Figura 3) y la diabetes, hará que la prevalencia de la enfermedad aumente en este grupo, sobre todo en los países en vías de desarrollo.

 

FIGURA 2.

Tendencia de las muertes atribuibles a la enfermedad cardiovascular en EE. UU. desde 1979 a 2011

FIGURA 3.

Prevalencia de obesidad ajustada por edad en adultos de 20 a 74 años según sexos

National Health Examination Survey: 1960–1962; National Health and Nutrition Examination Survey: 1971–1974, 1976–1980, 1988–1994, 1999–2002, 2003-2006, and 2009–2012

Se estima que cada año la enfermedad cardiovascular causa, en total, unos 4 millones de fallecimientos en Europa y 1,9 millones en la Unión Europea, la mayor parte por enfermedad coronaria, lo que supone un 47% de todas las muertes en Europa y el 40% de la Unión Europea. Esto conlleva un coste total estimado para la enfermedad cardiovascular en Europa de 196 000 millones de euros anuales, aproximadamente el 54% de la inversión total en salud, y da lugar a un 24% de las pérdidas en productividad2.

El resultado es que globalmente la prevalencia de la enfermedad cardiovascular va en aumento. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) las ECV causarán más de 25 millones de muertes al año globalmente y la enfermedad coronaria sobrepasará a las enfermedades infecciosas como principal causa de muerte sobre el 2020. Según datos de la OMS en España la mortalidad por enfermedades cardiovasculares, ajustada por edad por 100 000 habitantes, fue de 180,1 y 116,8 en el año 2000 para hombres y mujeres respectivamente, frente a 121,4 y 75,6 para hombres y mujeres en el año 20123.

En cuanto al tipo de síndrome coronario agudo (SCA), se ha documentado un aumento relativo en la incidencia de SCA sin elevación del ST (SCASEST) en comparación con el SCA con elevación del ST (SCACEST).

En el Registro Nacional de Infarto de Miocardio estadounidense, se demostró un aumento de la proporción de SCASEST desde el 19% en 1994 al 59% en 2006. Este cambio no solo estaría justificado por una disminución de los SCACEST, sino también al aumento del diagnóstico de SCASEST con el cambio de la creatina quinasa (CK) por las troponinas como prueba diagnóstica, al ser estas últimas más sensibles para la detección del daño miocárdico.

En nuestro país, a partir de un metódico análisis reciente, registros previos publicados y estadísticas poblacionales oficiales, se estima un 38,2% de SCACEST, un 55,8% de SCASEST y un 6% de SCA no clasificable en 2013. Así mismo, se estima un crecimiento de la incidencia de síndrome coronario agudo para los próximos 35-40 años paralelo al envejecimiento poblacional.

ETIOPATOGENIA DE LA TROMBOSIS ARTERIAL

Ya en el siglo XIX, se formularon dos hipótesis para explicar la patogénesis de la aterosclerosis. La hipótesis de la incrustación propuesta por Von Rokytansky en 1852 y la hipótesis lipídica propuesta por Virchow en 1856. Estas hipótesis se focalizaron en el depósito de fibrina,la acumulación de lípidos y la formación de la matriz extracelular.
Virchow utilizó por primera vez el término “endarteritis deformans”, uniendo la inflamación a la enfermedad formando la base de la hipótesis de la respuesta a la agresión de Ross de un siglo después. Retención lipoproteica e inflamación crónica están relacionadas en las primeras fases de la enfermedad, posteriormente la inflamación va a jugar un papel importante en la rotura de placa y la trombosis.
La unificación de estas teorías pasa de la aterosclerosis a la aterotrombosis. La aterotrombosis sería por tanto una enfermedad sistémica que originalmente afectaría a las arterias de calibre grande y mediano como son la aorta y sus ramas, las carótidas, las coronarias y las arterias periféricas. En la teoría de la respuesta a la agresión, existe una agresión crónica al endotelio a través de diferentes factores de riesgo clásicos y no clásicos que hace que el endotelio sea disfuncionante.

La aterotrombosis sería una enfermedad sistémica que originalmente afectaría a las arterias de calibre grande y mediano como son la aorta y sus ramas, las carótidas, las coronarias y las arterias periféricas

Según el punto de vista tradicional, la estenosis progresiva estrecha el lumen de una arteria coronaria aterosclerótica en tal medida que un pequeño trombo de plaquetas podría ocluir el vaso por completo. Por lo tanto, un trombo oclusivo que complica una estenosis de alto grado podría detener el flujo y causar infarto de miocardio con elevación del segmento ST.
Los síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST serían el resultado de una obstrucción incompleta o transitoria del flujo en la arteria coronaria responsable en un lugar donde la estenosis es crítica.

Estos conceptos han predominado en nuestros enfoques tradicionales de la terapia de la aterosclerosis. Nuestras herramientas de diagnóstico generalmente han evaluado la isquemia resultante de una estenosis fija establecida (por ejemplo, las pruebas de estrés y la gammagrafía de perfusión) o visualizar la propia estenosis mediante arteriografía. Nuestros tratamientos se han dirigido a la estenosis con el uso de la intervención percutánea o cirugía de bypass4.

Sorprendentemente, los estudios angiográficos seriados han revelado que la mayoría de las placas de ateroma responsables de un infarto agudo de miocardio no causaban una estenosis significativa con anterioridad. La monitorización angiográfica de las respuesta a la terapia trombolítica ha demostrado que después de la lisis del trombo, la estenosis subyacente a menudo no es la causa de la estenosis crítica de la arteria. En un estudio angiográfico prospectivo de pacientes sometidos a intervención percutánea, solo la mitad de los eventos posteriores surgieron de lesiones con estenosis suficiente para haber justificado la intervención en el momento de la revascularización. El angio-CT (angiografía con tomografía computerizada), que permite evaluar la pared arterial (no solo la luz), ha demostrado que las características de la placa asociadas con síndromes coronarios agudos incluyen baja atenuación (es decir, poca o ninguna calcificación) y expansión hacia afuera de la pared de las arterias, un proceso que tiende a adaptarse al crecimiento de la placa, minimizando el estrechamiento de la luz. Este remodelado de la arteria fue descrito por primera vez por Seymour Glagov (Figura 4)5.

 

FIGURA 4.

REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA TEORÍA DE GLAGOV

Esta disociación entre el grado de estenosis y la propensión a provocar un síndrome coronario agudo ayuda a explicar por qué el infarto de miocardio ocurre a menudo imprevisiblemente sin síntomas angina de pecho que se derivarían de una estenosis significativa.

Estadios de la lesión aterosclerótica

Engrosamiento intimal y xantoma intimal

El engrosamiento intimal es una lesión adaptativa, relacionada con el flujo y observada en las zonas de bifurcación, que aparece después de nacimiento. Se trata de una acumulación de células musculares lisas y matriz de colágeno con poca o ninguna infiltración de células inflamatorias1,6.

El xantoma intimal o estría grasa se supone que es la primera fase de la aterosclerosis e histológicamente se caracteriza por el engrosamiento focal de la íntima con la acumulación de macrófagos cargados de lípidos (células espumosas) y de matriz extracelular7. Las células musculares lisas también pueden poblar la íntima, algunas de las cuales pueden derivar de células madre hematopoyéticas, migrar y proliferar. Los lípidos intracelulares y depósitos extracelulares se acumulan tempranamente en la formación de la estría grasa. Las células espumosas constituyen el sello distintivo del inicio del ateroma. Cuando estas lesiones se expanden, las células musculares lisas se acumulan más en la íntima. Las células de músculo liso dentro de la capa profunda de la estría grasa son susceptibles de entrar en apoptosis, que se asocia con una mayor acumulación de macrófagos y microvesículas que pueden calcificarse, quizás contribuyendo a la transición de estrías grasas en placas ateroscleróticas.

Engrosamiento intimal patológico

El estadio entre el engrosamiento intimal o xantoma intimal y las placas más avanzadas de fibroateroma se llama engrosamiento intimal patológico, y se caracteriza por la acumulación de lípidos a nivel extracelular y proteoglicanos en ausencia de necrosis1,8. Los lípidos se suelen acumular más profundamente en la íntima, cerca de la media. Cuando están presentes, los macrófagos y células T se sitúan próximos a la luz. Puede aparecer calcificación precoz como resultado de la muerte de células musculares lisas. Esta lesión puede sufrir erosión y causar trombosis de la luz9.

(Figura 5)

FIGURA 5.

PATOLOGÍA DE LA LESIÓN ATEROSCLERÓTICA

Adaptado de: Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262

Placa de ateroma con capa fibrosa (fibroateroma)

Son las primeras lesiones coronarias avanzadasSon placas con un núcleo lipídico bien definido cubierto por una capa fibrosa, que puede ser acelular (compuesta por colágeno denso) o ser rica en células lisas1,10.

Esta lesión se caracteriza por un núcleo necrótico rico en lípidos encapsulado por tejido fibroso. La primera fase se caracteriza por la infiltración de macrófagos con necrosis en una zona llena de lípidos, junto con la pérdida focal de proteoglicanos o colágeno; la acumulación de colesterol no es evidente. En fibroateromas tardíos se pueden apreciar colecciones de restos celulares, aumento de colesterol libre, y prácticamente desaparición de la matriz extracelular.

El fibroateroma puede convertirse en una lesión con una estenosis luminal significativa después de episodios de hemorragia con o sin calcificación y fisura de la superficie.

Los vasa vasorum forman una red de microvasos que se origina principalmente a partir de la capa adventicia de las grandes arterias. Estos vasos dan suministro de oxígeno y nutrientes a las capas externas de la pared arterial. Conforme las placas ateroscleróticas se desarrollan y expanden, adquieren los vasa vasorum como una red propia, que se extiende desde la adventicia, a través de la media, hasta la íntima engrosada. Estos vasos tienen paredes delgadas propensas a la rotura, lo que lleva a la hemorragia dentro de la placa. El fibroateroma puede convertirse en una lesión con una estenosis luminal significativa después de episodios de hemorragia con o sin calcificación y fisura de la superficie.

Fibroateroma con capa fibrosa adelgazada (placa vunerable)

La placa fibrosa se desarrolla de la estría grasa mediante la acumulación de tejido conjuntivo con un aumento del número de células musculares lisas llenas de lípidos y a menudo un acúmulo lipídico extracelular más profundo.1,11

La placa de fibroateroma con la capa adelgazada, también denominada como placa vulnerable, se caracteriza por un núcleo necrótico grande (que representa aproximadamente el 25 por ciento de área de la placa) separado del lumen por una capa fibrosa delgada, menor de 65 μm (aunque en estudios in vivo con OCT podría estar en <80 μm, dado que las preparaciones histológicas pueden infraestimar el grosor). La capa fibrosa está fuertemente infiltrada por macrófagos y en menor medida por linfocitos T. Típicamente, la capa fibrosa presenta una escasez o ausencia de células musculares lisas. Esta lesión se considera el preludio de la ruptura.12,13.

Debemos diferenciar el concepto de placa responsable o culpable del evento cardiovascular, que se refiere a un fenómeno que ya sucedió (retrospectivo), del de placa vulnerable que es un concepto prospectivo e identifica algo que está en desarrollo.

Mecanismos de ruptura de la placa

Ruptura de la placa

La ruptura de la placa es la morfología más común asociada con la trombosis coronaria aguda (en una serie de más de 200 pacientes con muerte súbita, el 60% de los trombos agudos resultaron de la ruptura de la capa fibrosa de ateroma)14. La morfología de la ruptura de la placa muestra un trombo intraluminal recubierto por una capa fibrosa delgada que cubre la placa aterosclerótica. La capa está infiltrada por macrófagos y linfocitos T en una lesión avanzada con un núcleo necrótico relativamente grande. La capa fibrosa se compone principalmente de colágeno de tipo I con un número variable de macrófagos y linfocitos, mientras que el componente de células de músculo liso dentro de la capa está ausente o es escaso.(Figura 6)

Aunque está ampliamente aceptado que la ruptura de la capa fibrosa se produce en su punto más débil a menudo cerca de las regiones del la rampa de la placa, los estudios de autopsia demuestran que un número igual de rupturas se producen en la porción media de la capa fibrosa.Una grieta en la capa fibrosa permite que los elementos celulares y no celulares de la sangre entre en contacto directo con los componentes altamente trombogénicos del núcleo necrótico, responsable directo del desarrollo real del trombo.

Una grieta en la capa fibrosa permite que los elementos celulares y no celulares de la sangre entren en contacto directo con los componentes altamente trombogénicos del núcleo necrótico, responsable directo del desarrollo real del trombo

Históricamente, se pensaba que el núcleo necrótico era la principal fuente del factor tisular, sin embargo, ahora se cree que los monocitos circulantes, en lugar de solo los macrófagos, suministran el factor tisular que desencadena y propaga los trombos sobre una placa aterosclerótica inestable. En el lugar de la rotura, el trombo luminal a menudo es rico en plaquetas dando así lugar a una apariencia extremadamente blanca (trombo blanco), mientras que en los extremos proximal y distal cerca de los sitios de propagación aparece rojo (trombo rojo), ya que se compone de capas de fibrina y células rojas de la sangre.

FIGURA 6.

HALLAZGOS PATOLÓGICOS EN LA TROMBOSIS CORONARIA

Adaptado de: Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262

Erosión de la placa

La erosión de la placa representa la segunda morfología subyacente más frecuente de trombosis coronaria aguda15. Las características de los trombos difieren significativamente de los observados en pacientes con ruptura de la placa (Figura 7).Los estudios de autopsia de las víctimas de muerte súbita han demostrado que más de un 85% de trombos en erosiones en las últimas etapas de la cicatrización que se caracterizan por la lisis de células inflamatorias, la invasión por las células de músculo liso y/o células endoteliales o capas organizadas de células musculares lisas y proteoglicanos con diferentes grados de estratificación de plaquetas/fibrina, mientras que en rupturas solo la mitad de los trombos muestran cicatrización.

La elevación de los biomarcadores inflamatorios selectivos puede identificar eventos coronarios agudos específicos

Estudios postmortem han demostrado que los trombos coronarios en placas erosionadas contienen una mayor densidad de células mieloperoxidasa-positiva que los trombos superpuestos en placas rotas. Los niveles de mieloperoxidasa sistémicos también están elevados en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA) que se presentan con la placa erosionada en comparación con los que presentan ruptura, lo que sugiere que la elevación de los biomarcadores inflamatorios selectivos puede identificar eventos coronarios agudos específicos.

FIGURA 7.

DIFERENCIAS OBSERVADAS ENTRE LA RUPTURA DE PLACA Y EROSIÓN DE LA MISMA. RESULTADO DEL ANÁLISIS DE PLACAS EN AUTOPSIAS DE PACIENTES FALLECIDOS POR MUERTE SÚBITA DE CAUSA CARDIACA

Adaptado de: Virmani R, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262

Nódulo calcificado

El nódulo calcificado representa la patología subyacente menos frecuente de trombo luminal. Este término se reserva para placas fibrocalcificadas con poco o ningún núcleo necrótico subyacente con una interrupción de la superficie luminal y trombosis atribuida a la erupción de nódulos calcificados densos. Estos se producen en las arterias muy calcificadas y, a menudo, muestran grandes placas de matriz calcificada con zonas circundantes de fibrosis, inflamación, y neovascularización. Aunque la naturaleza precisa de esta lesión no se entiende completamente, la fragmentación de placas calcificadas puede contribuir a la calcificación nodular donde incluso a veces se puede observar la formación de hueso con fibrina intercalada. Estas lesiones suelen ser más frecuentes en hombres mayores con arterias coronarias tortuosas e insuficiencia renal crónica. El nódulo calcificado protruye en el lumen y el colágeno que lo recubre se adelgaza junto con la pérdida endotelial, permitiendo al calcio desnudo contactar con la sangre, con la consiguiente formación de trombos. En el estudio PROSPECT16 los pacientes con calcificación nodular, detectada por IVUS (Intravascular ultrasound), tuvieron menos eventos cardiacos que los que no, lo que sugiere que estas lesiones no son placas de alto riesgo de futuros eventos. Sin embargo, la importancia pronóstica de la identificación de “nódulos calcificados” y “la calcificación nodular” debe ser confirmada por estudios futuros, utilizando otras técnicas de imagen que permitan una detección más precisa de trombos y nódulos de calcificación. En un metaanálisis reciente que incluye estudios de pacientes tratados con estatinas a altas dosis, se apreció un aumento del índice de calcificación estimado por IVUS en los pacientes que recibieron estatinas a dosis más altas17.

Los estudios con estatinas han demostrado la reducción del volumen de las placas de ateroma con reducciones agresivas de los niveles de LDL. Así mismo con OCT (tomografía de coherencia óptica), en pacientes que ha sufrido un IAM, tras nueve meses de tratamiento con estatinas se ha apreciado el engrosamiento de la capa fibrosa en las placas no culpables. (Figura 8).

Los estudios con estatinas han demostrado la reducción del volumen de las placas de ateroma con reducciones agresivas de los niveles de LDL

FIGURA 8.

HISTOLOGÍA VIRTUAL DE LA PLACA DE ATEROMA ANTES Y DEPUÉS DEL TRATAMIENTO CON ESTATINAS

El efecto del tratamiento con estatinas a altas dosis sobre las placas de ateroma coronarias revela, mediante estudios con histología virtual y otros estudios de imagen que analizan la sección transversal, que la luz se mantiene sin cambios, el core lipídico disminuye, el tejido fibroso aumenta de forma proporcional a la íntima, pero desciende en términos absolutos, mientras que el tejido con calcificaciones aumenta18.

Mecanismo de ruptura de la placa

El mecanismo no está totalmente esclarecido pero se acepta que donde se fisura la capa fibrosa hay una alta infiltración por macrófagos y linfocitos T activados, con un núcleo necrótico subyacente.
Entre los mecanismos responsables podemos identificar:
• La disminución de la síntesis de colágeno.
• La apoptosis celular.
• El estrés mecánico sobre la placa.

• Las células musculares lisas sintetizan proteínas como el colágeno y la elastina. El colágeno tipo I aporta resistencia a la tensión, sin embargo la síntesis de colágeno puede ser inhibida por el interferón gamma (INF-γ) secretado por los linfocitos T activados19,20. Además, las células T activadas expresan el ligando CD40 (CD40L/CD154), el cual se une a los receptores de CD40 en los macrófagos, linfocitos B y otras células, como las endoteliales y las del músculo liso. La expresión de CD40L por la células T promueve la proteolisis a través de la liberación de metaloproteinasas (MMPs). Los macrófagos producen MMP-1, MMP-8 y MMP-13. La pérdida de colágeno por la acción de las MMPs produce el adelgazamiento de la capa fibrosa y juega un papel central en la rotura de la placa. Otras proteinasas capaces de degradar la matriz extracelular son la familia de las catepsinas (catepsinas S y K) y el inhibidor cistatina C. En estudios experimentales, tanto en conejos con dieta pobre en lípidos o tratados con estatinas, así como ratones con deficiencia de MMP-13 inducida o tratados con un inhibidor de la MMP-13, se ha visto un incremento del contenido de colágenos de la capa fibrosa2.

• La apoptosis es otro mecanismo importante. La apoptosis de los macrófagos y de las células musculares lisas son de vital importancia en la progresión y regresión de placas de ateroma21. En los sitios de ruptura se observan pocas células musculares lisas, necesarias para la síntesis de las proteínas de la matriz extracelular, y sustancias secretadas por los linfocitos T y los macrófagos, como factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), INF-γ, IL-1, ligando Fas, etc., pueden fomentar la apoptosis de las células musculares lisas. Aunque frecuentemente se observan macrófagos en los sitios de ruptura de placa donde hay apoptosis, no se sabe si la apoptosis por sí misma es capaz de desencadenar un evento. In vitro se ha visto que las partículas de LDL oxidadas son capaces de inducir la apoptosis de los macrófagos.

• El estrés mecánico sobre la placa. Es un evento que se ha estudiado profusament22,23. La ruptura sucede con más frecuencia en zonas proximales a regiones de estenosis severa cerca de bifurcaciones del flujo, zonas donde el estrés circunferencial de la pared es mayor. Sin embargo, el estrés hemodinámico se relaciona con la capa fibrosa, allí donde el estrés circunferencial es mayor también el grosor de la capa fibrosa está aumentado. Esto apoya la creencia de que el estrés mecánico, cuando actúa sobre una capa fibrosa débil, puede llevar a la ruptura, especialmente en presencia de microcalcificaciones.

LA TROMBOSIS ARTERIAL Y LAS PLAQUETAS

La hemostasia es el proceso que mantiene la integridad del sistema circulatorio cerrado, de forma que ante una lesión del vaso se inician procesos hemostáticos tanto en la pared del vaso como en la sangre encaminados a resolverla. En este proceso las plaquetas juegan un papel primordial en el desarrollo del trombo. El factor tisular de la pared del vaso inicia la cascada de coagulación que termina en la generación de trombina y fibrina. Además, existen mecanismos contrarreguladores, sistema fibrinolítico y anticoagulante, que impiden local y temporalmente la propagación del trombo.

Las plaquetas intervienen en el proceso trombótico agudo que sigue a la rotura de la placa de ateroma. Algunos datos experimentales también indican la posible participación de las plaquetas en la formación de la placa ateromatosa. Es evidente que los tratamientos farmacológicos que permiten reducir el riesgo cardiovascular también reducen de manera indirecta, y algunos de ellos directamente, la activación de las plaquetas. Así, los tratamientos hipolipemiantes, antidiabéticos, antihipertensivos, vasodilatadores, etc., e incluso medidas dietéticas de mejora en los hábitos de vida pueden, en mayor o menor medida, reducir la activación de las plaquetas(Tabla 1)

TABLA 1.

DIANAS TERAPÉUTICAS EMPLEADAS A NIVEL DE LOS RECEPTORES PLAQUETARIOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

Mecanismo de formación del trombo plaquetario

El mecanismo de formación del trombo plaquetario puede dividirse en cuatro etapas:

1. Adhesión de las plaquetas a la lesión: la adhesión está mediada por la unión de los receptores plaquetarios a receptores de la pared arterial, incluyendo el colágeno subendotelial.

2. Activación de las plaquetas: la unión de las plaquetas a las proteínas estructurales junto con la unión de estimulantes como la trombina, adenosin difosfato (ADP) y tromboxano A2 (TxA2), inducen la activación plaquetaria. Este proceso comprende la movilización de calcio desde los almacenes intracelulares, la activación de varias quinasas intracelulares y la liberación de ácido araquidónico desde los fosfolípidos de membrana, que da como resultado la generación de más TxA2. La activación resulta amplificada in vivo por la acción de las catecolaminas circulantes.

3. Agregación: la agregación plaquetaria se produce por la conversión del receptor IIb/IIIa de forma que se puede unir al fibrinógeno. Este proceso está antagonizado por la acción del óxido nítrico y la prostaciclina (PGI2), otro producto del ácido araquidónico que surge del endotelio vascular.

4. Secreción: durante y después de la agregación las plaquetas se liberan sustancias que pueden inducir más acumulación y activación plaquetaria, vasoconstricción, trombosis y mitogénesis, incluyendo adenosin difosfato (ADP), serotonina, factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de creciento de fibroblastos, serotonina, factor 4 plaquetario y β-tromboglobulina. La serotonina liberada por las plaquetas normalmente causa vasodilatación, sin embargo, puede inducir vasoconstricción en presencia de daño o disfunción endotelial.

Adhesión plaquetaria

La GPIbα, ubicada en en la superficie de las plaquetas, inicia el proceso de adhesión uniéndose al colágeno y al factor von Willebrand (FvW). El FvW está embebido en las fibras de colágeno, particularmente de los tipos I, III y VI. La interacción GPIbα-FvW es esencial en vasos con elevado estrés de rozamiento (>500/s). Además, la GPIbα es también el receptor de la proteína Mac-1, localizada en la superficie de los leucocitos activados, permitiendo la respuesta inflamatoria mediada por las plaquetas.

Activación de las plaquetas

La interacción GPIbα-FvW conforman una unidad funcional para la formación inicial del trombo, en el que el FvW contribuye a la captura de las plaquetas en la superficie del vaso y el colágeno permite que se establezca una unión más estable.

El colágeno interacciona con las plaquetas mediante los receptores GPVI y la integrina α2β1. La activación de las plaquetas mediada por la GPVI permite una adhesión firme y la secreción de sustancias procoagulantes y proinflamatorias, desde las plaquetas24.

Las plaquetas también se pueden activar por otra vía alternativa al colágeno y es la vía mediada por el factor tisular (FT). El FT expuesto tras la rotura de la placa interactúa con el Factor VIIa, iniciándose la cascada de la coagulación que finaliza en la producción de trombina.
La trombina se une al receptor 1 activado por proteasa (PAR-1) de la superficie de las plaquetas, activándolas y haciendo que liberen ADP, serotonina y tromboxano A2. Estas sustancias activan a otras plaquetas.
El FT está también presente en la sangre en la superficie de micropartículas derivadas de células endoteliales, plaquetas, monocitos, leucocitos y células musculares lisas. El CD154,que aumenta la producción de colagenasas, también induce la expresión de FT en los monocitos.
Una vez activadas las plaquetas cambian de conformación pasando de una morfología discoide a una dendrítica. En su superficie aparece la fosfatidilserina que proporcina actividad protrombinasa, que aumenta la formación de trombina.25
Agregación plaquetaria
La agregación plaquetaria tiene como objetivo reclutar más plaquetas para la formación del trombo. Esto se consigue por la liberación de agonistas de la activación plaquetaria, secretados desde las plaquetas ya adheridas. Estos agonistas son ADP, tromboxano A2, epinefrina y la trombina. La etapa final es la activación de los receptores αIIbβ3 (GPIIb/IIIA),que hacen posible la unión del fibrinógeno y también del FvW, permitiendo establecer puentes estables entre las plaquetas.26
La GPIIb/IIIa es una integrina, y es la proteína más abundante en la superficie de la plaqueta(50.000 a 80.000 unidades en cada plaqueta). La mayoría se encuentran en la superficie de las plaquetas, mientras que una pequeña parte esta en los gránulos α y en el sistema canalicular.En las plaquetas circulantes se encuentra en estado de baja afinidad que pasa a ser de alta afinidad después de la activación plaquetaria. Además del fibrinógeno, otras moléculas como el FvW, la fibronectina o la vitronectina también se unen a la GPIIb/IIIa. Se unen a través de la región RGD (arginina, glicina, aspártico) de la proteína, por lo que los péptidos que contengan la secuencia RGD son capaces de interaccionar con la GPIIb/IIIa e inhibir su interacción con otras moléculas.
En el proceso de estabilización participan otras moléculas como el CD40L, almacenado en los gránulos plaquetarios y que tras la desgranulación pasa a expresarse en la superficie.Desde la superficie plaquetar puede liberarse al plasma mediante la acción de la metaloproteinasa-2. Tanto el CD40L unido a la plaqueta como el libre interaccionan con el CD40, expresado por linfocitos B, neutrófilos, monocitos, otras plaquetas, células endoteliales, células dendríticas, fibroblastos y células musculares lisas, entre otras.

FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS ARTERIAL

El estudio canadiense de casos-control INTERHEART27, llevado a cabo en 52 países con 15 152 casos y 14 820 controles, encontró nueve factores de riesgo, fácilmente medibles, que determinan el 90% del riesgo de sufrir un infarto de miocardio (tabaquismo, dislipemia, hipertensión arterial, diabetes, obesidad, dieta, actividad física, consumo de alcohol y los factores psicosociales). El predictor más fuerte de riesgo fue globalmente la relación apoB/apoA1 (marcador de riesgo más fiable que el colesterol), seguido por el tabaquismo actual (asociados un riesgo de 4 y 3 veces más de infarto de miocardio, respectivamente). El riesgo asociado con los lípidos y el tabaquismo fue particularmente marcado en los jóvenes (<55 años en los hombres, <65 años en mujeres) frente a los ancianos. Para todos los factores de riesgo combinados, el OR fue 2,5 veces mayor en los jóvenes frente a los ancianos.
La obesidad abdominal demostró ser un factor de riesgo más fuerte que el índice de masa corporal (IMC), lo que sugiere que esta medición debe sustituir el IMC como un indicador de la obesidad. El estrés psicosocial también se encontró que era un factor importante. El consumo diario de frutas y verduras, hacer ejercicio moderado o vigoroso, y el consumo de alcohol (≥3 veces por semana) resultaron protectores. Cinco factores (tabaquismo, lípidos, hipertensión, diabetes y obesidad) representaron alrededor del 80% del PAR (riesgo atribuible a la población). Para todos los nueve factores de riesgo combinados, el PAR fue significativamente mayor (p<0,001) en los más jóvenes que en las personas mayores, pero consistente en hombres y mujeres (90% y 94%, respectivamente).

En las mujeres, la incidencia de la erosión de la placa se correlaciona altamente con el tabaquismo

La ruptura de la placa se correlaciona con el colesterol total alto (CT), colesterol de alta densidad (HDL-C) bajo, y una relación CT/HDL-C elevado. Además, un aumento en los niveles de CT se ha correlacionado con un aumento de placas de ateroma con capa fibrosa adelgazada. Sin embargo la presencia de trombosis aguda en la muerte súbita coronaria está asociada con fumar, independientemente de ruptura o erosión.

En las mujeres, la incidencia de la erosión de la placa se correlaciona altamente con el tabaquismo y se encuentra con mayor frecuencia en personas menores de 50 años. Por el contrario, la ruptura de placa es más frecuente en las mujeres mayores de 50 años y se asocia con niveles elevados de CT y una mayor incidencia de placas con capa fibrosa adelgazada.

La disfunción endotelial es el mecanismo patológico común para todos los factores de riesgo clásicos. La disfunción endotelial crea un estado favorable a la trombosis creando lo que se denomina “sangre vulnerable”28.

El endotelio modula el tono, el crecimiento, la hemostasia, y la inflamación en todo el sistema circulatorio. La alteración de la vasodilatación es un paso inicial en la aterosclerosis y parece causada principalmente por la pérdida de óxido nítrico derivado del endotelio. La disfunción endotelial se asocia con muchos de los factores de riesgo tradicionales para la aterosclerosis, incluyendo la hipercolesterolemia, la diabetes, la hipertensión, el tabaquismo. En particular, la disfunción endotelial es inducida por LDL oxidado y, en algunos aspectos, puede ser considerada como una vía final común. Se puede mejorar con la corrección de la dislipemia por la dieta o con estatinas, aumentando la biodisponibilidad de óxido nítrico, con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina, o con altas dosis de antioxidantes como la vitamina C o los flavonoides contenidos en el vino tinto y el jugo de uva morada. Sin embargo, los beneficios clínicos de estas terapias solo se han demostrado de forma convincente con las estatina.

Además de los factores de riesgo tradicionales, se han identificado otros emergentes asociados a la inflamación, como puede ser la Lp-PLA2 ó lipoproteína asociada a la fosfolipasa A229, una enzima secretada por lo macrófagos que puede perpetuar la inflamación en la placa, y cuyos niveles elevados se asocian a más riesgo de IAM e ictus en estudios poblacionales después de ajustar para otros factores de riesgo. Sin embargo en dos grandes ensayos clínicos realizados, uno de ellos en pacientes con enfermedad coronaria estable (STABILITY)30 y otro en pacientes tras síndrome coronario agudo (SOLID-TIMI-52)31, el uso de darapladib, un inhibidor oral selectivo de la Lp-PLA2, no disminuyó la incidencia de eventos coronarios.

La proteína C reactiva es un reactante de fase aguda, el biomarcador de inflamación más estudiado, que se ha asociado de forma consistente con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La determinación de sus niveles está estandarizada y actualmente está disponible como PCR de alta sensibilidad (PCR-hs). La PCR se produce predominantemente por los hepatocitos bajo la influencia de citocinas como la IL-6 y TNF-α. Los datos de más de 30 estudios epidemiológicos han demostrado una asociación significativa entre las concentraciones elevadas de PCR y la prevalencia de aterosclerosis subyacente, el riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes entre los pacientes con enfermedad establecida, y la incidencia de eventos cardiovasculares primarios en individuos de alto riesgo. Además, algunos fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular como las estatinas reducen la PCR sérica. Por tanto, es posible que la inflamación contribuya a la reducción de los efectos beneficiosos de estos medicamentos. En el estudio JUPITER32 se incluyeron pacientes sanos con colesterol LDL <130 mg/dl y elevación de la PCR con valores mayores o iguales a 2 mg/l, que se aleatorizaron a recibir rosuvastatina 20 mg/día o placebo, apreciándose una reducción significativa de eventos cardiovasculares (IAM, ictus, angina inestable, revascularización o muerte de causa cardiovascular). Sin embargo, en el estudio Heart Protection33 que incluyó a 20 536 pacientes de alto riesgo cardiovascular, aleatorizados a simvastatina 40 mg/día o placebo no mostró que las concentraciones basales ce PCR modificara los beneficios vasculares de la terapia con estatinas. Por tanto, en la práctica clínica no se recomienda como una diana terapéutica.

La proteína C reactiva es un reactante de fase aguda, el biomarcador de inflamación más estudiado, que se ha asociado de forma consistente con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica

Hay estudios epidemiológicos y genéticos que han identificado procesos adquiridos o hereditarios asociados con alteraciones de la hemostasia, que si bien son más conocidos como causantes de trombosis venosa, también los hay que podrían originar daño endotelial o alteración de la hemostasia que predispone a la trombosis arterial34. Entre estas entidades podemos destacar: la hiperhomocisteinemia, los anticuerpos antifosfolípidos, elevación del fibrinógeno, del factor VII, inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), proteína C reactiva, trombofilias hereditarias o situaciones de aumento de la reactividad plaquetaria. En cuanto a las trombofilias, se ha descrito un aumento del riesgo de trombosis arterial con la mutación del factor V Leiden o la mutación de la protrombina G20210A, sobretodo si se asocian a otros factores de riesgo, en mujeres y menores de 55 años.

TROMBOSIS VENOSA Y ARTERIAL

La trombosis venosa y la trombosis arterial se consideran tradicionalmente como dos enfermedades diferentes con respecto a la fisiopatología, epidemiología y tratamiento. Los libros de texto dicen que los trombos arteriales tienden a aparecer en lugares donde se han formado placas y donde la fuerza de cizallamiento es alta, lo que da como resultado “trombos blancos”ricos en plaquetas. En contraste, los trombos venosos tienden a aparecer en sitios donde la pared vascular está indemne, pero donde el flujo sanguíneo y la fuerza de cizallamiento son bajos, dando lugar a “trombos rojos” ricos en células rojas. Por ellos la terapia antiplaquetaria se considera el tratamiento de elección en la trombosis arterial, mientras que la anticoagulación es la terapia recomendada en la trombosis venosa35.

La trombosis venosa y la trombosis arterial se consideran tradicionalmente como dos enfermedades diferentes con respecto ala fisiopatología, epidemiología y tratamiento.
Sin embargo, ambas no son entidades completamente separadas. Se ha visto una reducción del 40 al 50% del riesgo de trombosis venosas en pacientes que toman estatinas, así como un incremento de 1,5 a 3 veces del riesgo de trombosis venosa en individuos expuestos a los factores clásicos de riesgo para trombosis arterial. Además, se desprende de la literatura que los pacientes que han tenido trombosis arterial tienen de 1,2 a más de 4 veces más riesgo de desarrollar una trombosis venosa.

La trombosis venosa y la trombosis arterial se consideran tradicionalmente como dos enfermedades diferentes con respecto ala
fisiopatología, epidemiología y tratamiento

FISIOPATOLOGÍA DE LA TROMBOSIS ARTERIAL Y DIANAS TERAPÉUTICAS

El conocimiento de la fisiopatología es determinante para la creación de fármacos dirigidos al tratamiento y prevención de los eventos cardiovasculares, por lo que analizaremos brevemente algunos de los hitos más recientes.

La reducción de los niveles de LDL colesterol se asocian proporcionalmente a menos eventos cardiovasculares. Los inhibidores de PCSK9 (evolocumab y alirocumab), que actúan sobre una nueva diana terapéutica que permite una mayor captación de colesterol al aumentar la disponibilidad de receptores LDL hepáticos, han demostrado una mayor reducción de los eventos cardiovasculares con una reducción más agresiva de los niveles de LDL. En el estudio FOURIER,36 Evolocumab alcanzó una disminución del LDL del 59% a la semana 48 de tratamiento, y el 42% de los pacientes llegó a menos de 25 mg/dL de LDL. En cuanto a la reducción de eventos, redujo un 15% el evento principal compuesto de infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular, angina inestable o revascularización coronaria (5,9% vs. 7,4%; HR,0,80; 0,73 to 0,88, IC 95%; P<0,001), con una reducción en el riesgo de infarto de miocardio del 27% (p<0,001), ictus 21% (p=0,01) y revascularización coronaria 22 % (p<0,001).
En el estudio ODYSSEY-Outcomes los pacientes tratados con alirocumab presentaron un descenso del 15% en el objetivo primario de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio no fatal, ictus fatal o no fatal, y hospitalización por angina inestable (p<0,001) durante un período de 2,8 años de media.37 En un análisis posterior de este estudio se aprecia que la reducción de la Lp(a) reduce los eventos cardiovasculares de forma independiente a la reducción del LDL. Por cada descenso de la Lp(a) de 1 mg/dL se empieza a reducir el riesgo de forma significativa (HR 0,993, 0,989-0,998, IC95%; p=0,0027). Si se dividen los niveles basales de Lp(a) en cuartiles, el efecto del tratamiento es significativo a partir del tercer cuartil con niveles ≥21,2 mg/dL en términos de reducción de eventos cardiovasculares. Este estudio prueba que la Lp(a) es un factor de riesgo independiente, que además se puede tratar con un iPCSK9.38

Este estudio prueba que la Lp(a) es un factor de riesgo independiente, que además se puede tratar con un iPCSK938

Algunos datos experimentales avalan que la reducción de la inflamación, sin modificar los niveles de lípidos, reduce los eventos cardiovasculares. La IL-1β es un mediador de la inflamación que reduce los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-hs). Si bien el tratamiento con estatinas desciende los niveles de PCR-hs, se desconoce el impacto de hacerlo sin modificar los niveles de colesterol. En el estudio CANTOS se incluyeron pacientes con infarto de miocardio y niveles de PCR-hs mayores de 2 mg/L. Se reclutaron 10061 pacientes que se dividieron en cuatro grupos que compararon tres dosis diferentes de canakinumab(50, 150 y 300 mg cada tres meses) frente a placebo. Canakinumab no redujo los niveles basales de colesterol, y la incidencia de eventos cardiovasculares a los 3,7 años de seguimiento fue de 4,5% anual en el grupo placebo frente a 4,11% con la dosis de 50 mg, HR 0,93 (0,80-1,07,IC95;p=0,30), 3,86% con la dosis de 150 mg, HR 0,85 (0,74-0,98, IC95%;p=0,021) y 3,90% con la dosis de 300 mg (HR 0,86 (0,75-0,99, IC95; p=0,031). La dosis de 150 mg, pero no las otras,cumplió el objetivo primario y secundario, que adicionalmente incluía hospitalización por angina inestable asociada a revascularización urgente (HR frente a placebo, 0,83 (0,73-0,95,IC95%; p=0,005). Sin embargo, al tratarse un fármaco que modifica la respuesta inmunológica, se asoció a mayor incidencia de infecciones fatales, y quizás esto explique la ausencia de diferencias significativas en la mortalidad por cualquier causa (HR frente a placebo, 0,94 (0,83-1,06, IC95%; p=0,31).39

En un análisis posterior se apreció que existe una relación entre la reducción alcanzada de los niveles de PCR-hs y la reducción de eventos. Así, los pacientes que bajaron sus niveles a <2 mg/L tuvieron un 25% menos de eventos cardiovasculares (HR 0,75, 0,79-1,02, IC95%;p=0,11), mientras que no se apreció beneficio significativo en aquellos con niveles >2 mg/L.Por otro lado, también los pacientes con PCR-hs <2 mg/L tuvieron una reducción de mortalidad por cualquier causa del 31% (HR 0,69, 0,58. 0,81, IC95%; p<0,0001) que no se apreció en aquellos con niveles >2 mg/L.40

CONCLUSIONES

• La trombosis arterial, a través de la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular,constituyen la causa más importante de muerte. Se trata de un proceso que se inicia con la aterosclerosis, que conlleva una etapa prolongada de desarrollo silente, y que se complica con la trombosis de las placas de ateroma, lo que se denomina aterotrombosis. Los factores de riesgo principales son comunes en la población y la mayoría se pueden evitar, lo que otorga una oportunidad para la prevención. Los complejos mecanismos del proceso trombótico también se han identificado y han permitido armar terapias como la fibrinólisis, la antiagregación plaquetaria, etc. Tanto las terapias de reperfusión como de prevención de las recurrencias trombóticas han permitido que la incidencia de la enfermedad disminuya en los países desarrollados.
• El conocimiento de la fisiopatología permite crear terapias dirigidas que dan lugar a la disminución de eventos cardiovasculares.

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3.2

CARDIOPATÍA
ISQUÉMICA

Dr. Manuel Jiménez Mena

EPIDEMIOLOGÍA

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de muerte a nivel global,fundamentalmente como consecuencia de la cardiopatía isquémica.1,2 Según las últimas estadísticas de la OMS las ECV son responsables de más del 30% de la mortalidad, con una mayor prevalencia en países desarrollados. El incremento en la longevidad, el descenso en mortalidad por enfermedades infecciosas o desnutrición y la mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) asociados a los cambios dietéticos y consumo de tabaco han hecho que ocupen el primer lugar, seguido de las patologías oncológicas, en la mayor parte del mundo. Mientras que en los países industrializados ocupan este puesto desde mediados del siglo XX, en países en vías de desarrollo esto se ha producido en los primeros años del siglo XXI. En números absolutos, en el último siglo se ha incrementado en 5 veces el número de muertes debidas a ECV en el mundo.3 El informe anual del Sistema Nacional de Salud 2017 documenta cómo las ECV fueron responsables en España de 124.000 fallecimientos (29,4% del total). Dentro de las ECV la cardiopatía isquémica fue la primera causa de muerte en varones y la segunda en mujeres tras las enfermedades cerebrovasculares.4
España ocupa un lugar privilegiado en cuanto a mortalidad por cardiopatía isquémica, con la segunda tasa más baja de la Unión Europea después de Francia, siendo un 70% inferior a la media.

España ocupa un lugar privilegiado en cuanto a mortalidad por cardiopatía isquémica, con la segunda tasa más baja de la Unión Europea

Aunque el número total de muertes en España por ECV se ha incrementado en las últimas décadas, esto es en parte debido al envejecimiento de la población, dado que sí se ha logrado una reducción de las tasas de mortalidad ajustadas por edad. En comparación con otros países de nuestro entorno, España ocupa un lugar privilegiado en cuanto a mortalidad por cardiopatía isquémica, con la segunda tasa más baja de la Unión Europea después de Francia, siendo un 70% inferior a la media. De acuerdo con los últimos datos del INE desglosados por regiones existe un patrón de distribución geográfica de la mortalidad por cardiopatía isquémica, de tal forma que las tasas más altas de mortalidad por ECV se concentran en las regiones del sur-este de España y las más bajas en el centro y norte. Las Islas Canarias, Melilla y Valencia registraron las tasas de mortalidad por cardiopatía isquémica más altas (hasta un 40% superior a la media) mientras que País Vasco, Cantabria y Navarra tenían niveles hasta un 25% inferior.4
Respecto a la morbilidad, el último informe de la Sociedad Española de Cardiología identificó 360.000 altas hospitalarias anuales por enfermedades cardiovasculares en España, el 55% en varones.
Dado el amplio espectro clínico de la angina crónica, su incidencia y prevalencia ha sido difícil de estimar, y los datos disponibles varían ampliamente en función de la definición utilizada para su diagnóstico y en el número y tipo de pruebas complementarias usadas. La prevalencia de la angina crónica es dependiente del sexo, y aumenta exponencialmente con la edad; así, en varones afecta a un 4-7% de la población de 45-64 años, y un 12-14% entre los 65 y 84 años. En mujeres la presentan un 5-7% entre 45 y 64 años y un 10-12% entre 65 y 84 años.Datos disponibles estiman la incidencia de la angina crónica estable entorno a 1,0% anual en población entre 45-65 años, incrementándose hasta el 4% entre 75-84 años.5

Dado el amplio espectro clínico de la angina crónica, su incidencia y prevalencia ha sido difícil de estimar

En los últimos años hemos asistido a un cambio en el perfil de presentación clínica de la cardiopatía isquémica, con una reducción global de la incidencia de SCA, fundamentalmente a expensas de una reducción en el número de SCA con elevación del segmento ST (SCACEST).1 Datos contemporáneos procedentes del registro MASCARA mostraron como un 56% de los SCA fueran clasificados como SCASEST. La incidencia anual global del SCASEST se encuentra en un 3 casos por 1000 habitantes con importantes variaciones regionales.6 La mortalidad intrahospitalaria es superior en el SCACEST que en el SCASEST (7 vs 4%) aunque en el medio plazo tienden a igualarse7 (mortalidad a 6 meses 12 y 13% respectivamente) y siendo superior en el SCASEST en el largo plazo, probablemente por el perfil clínico del paciente (edad más avanzada y mayores comorbilidades).8

CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

La cardiopatía isquémica incluye distintas formas de presentación: isquemia silente, angina estable, angina inestable, infarto agudo de miocardio (IAM) o síndrome coronario agudo (SCA), insuficiencia cardiaca (IC) o muerte súbita cardiaca (MSC). Esto determinará los signos, síntomas y hallazgos en determinadas pruebas complementarias.
En general, el diagnóstico de cardiopatía isquémica incluye el interrogatorio y examen físico, pruebas de detección (invasivas o no invasivas) y pruebas de laboratorio.5 El análisis de los datos procedentes de estos campos permitirá no sólo realizar el diagnóstico sino también una estratificación pronóstica de nuestro paciente.

De cara a su estudio y abordaje diagnóstico podemos agrupar la cardiopatía isquémica en 3 grandes bloques:
1. Enfermedad arterial coronaria crónica
2. Angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del ST
3. Infarto de miocardio con elevación del ST

1. Enfermedad arterial coronaria crónica

1.1 Historia clínica (signos y síntomas)

La historia clínica es la base fundamental para el estudio del paciente con angina crónica estable, aunque son necesarias pruebas complementarias en la mayoría de los casos para poder confirmar el diagnóstico5.
Las características clínicas típicas derivadas de la isquemia miocárdica incluyen cuatro características: localización (habitualmente localizado a nivel retroesternal), características(típicamente presión, aunque también puede ser descrito como ardor), duración (inferior a 10 minutos pero superior a unos segundos) y desencadenantes (aparición de síntomas con la realización de esfuerzos o alivio con la utilización de nitratos).
En base a estos síntomas, se clasificará la clínica del paciente como angina típica o atípica.(Tabla 1)
Dependiendo de la edad y sexo del paciente podremos estimar la probabilidad pretest de presentar arteriopatía coronaria.(Tabla 2) La clasificación más extendida para clasificar la severidad de los síntomas es la de la Canadian Cardiovascular Society que varía de I a IV en función del grado de limitación.9

TABLA 1.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA DEL DOLOR TORÁCICO

TABLA 2.

PROBABILIDAD PRE-TEST DE ARTERIOPATÍA CORONARIA BASADO EN LA CLÍNICA EN PACIENTES CON DOLOR TORÁCICO ESTABLE.

1.2 Pruebas diagnósticas no invasivas

• Electrocardiograma (ECG)
Es preciso realizar un ECG de 12 derivaciones a todos los pacientes con sospecha de cardiopatía isquémica. Aunque un ECG normal no descarta el diagnóstico e frecuente presentar hallazgos sugestivos de enfermedad coronaria como necrosis silente o alteraciones de la repolarización sugestivas de isquemia. La identificación de arritmias o alteraciones electrocardiográficas como hipertrofia de VI puede ayudar al diagnóstico de causas alternativas de angina (miocardiopatía hipertrófica, taquiarritmias, etc).
• Prueba de esfuerzo / ergometría
Dada su amplia disponibilidad y coste reducido es la prueba elegida para descartar isquemia en un alto porcentaje de pacientes con probabilidad baja de arteriopatía coronaria, aunque su coste-efectividad ha sido cuestionada. Se analizan los cambios en el segmento ST durante el ejercicio como criterio de positividad eléctrica. Presenta una sensibilidad limitada (45-50%)con una especificidad del 85-90%.
• Pruebas de detección de isquemia guiadas por imagen
Las pruebas de detección de isquemia guiadas por la imagen aumentan la rentabilidad diagnóstica en comparación con la ergometría convencional. Estos tests de provocación pueden realizarse mediante la realización de esfuerzo (más fisiológico ya que emula mejor el desencadenante, permite valorar mejor la severidad y realizar una estratificación pronóstica) o mediante sobrecarga farmacológica (fundamentalmente dobutamina o dipiridamol).

• Ecocardiografía de estrés:permite evaluar no sólo la respuesta clínica y eléctrica sino también la contracción segmentaria en reposo, esfuerzo y recuperación.
• Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT): esta técnica, combinada con una prueba de esfuerzo convencional permitirá obtener imágenes del radiotrazador (habitualmente 99mTc) para determinar su distribución segmentaria. La isquemia miocárdica estará definida por la hipoperfusión regional en el territorio afectado en las
imágenes obtenidas en esfuerzo frente a las de reposo.
• Evaluación no invasiva de arterias coronarias: TC coronario
La tomografía computarizada con equipos multicorte permite la detección de calcificación coronaria mediante la realización de un estudio sin contraste. La cantidad de calcio detectada es directamente proporcional a la carga aterosclerótica presente en las arterias coronarias.La inyección de contraste intravenoso permitirá visualizar la luz arterial, diagnosticando la presencia de estenosis significativas. La sensibilidad de esta técnica es del 95-99%, aunque la presencia de una cantidad alta de calcio coronario puede dificultar la cuantificación de la severidad de potenciales estenosis. Una de las ventajas del TC coronario es su muy alto valor predictivo negativo, entre 93 y 99%.10
• Pruebas de laboratorio
La realización de pruebas de laboratorio no sirve para confirmar o descartar el diagnóstico de angina crónica pero sí para identificar potenciales causas de isquemia y determinar la presencia de potenciales factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Un estudio estándar incluirá hemograma, hormonas tiroideas, glucemia, hemoglobina glicada (HbA1c), función renal y perfil lipídico y en algunos casos proteína C reactiva de alta sensibilidad. La utilidad de los marcadores de lesión miocárdica como troponina T o troponina I está fundamentalmente dirigida a la cardiopatía isquémica no estable (SCA). Aunque diversos estudios han sugerido la utilidad de otros biomarcadores cardiacos como el NT-proBNP no hay evidencia suficiente que apoye su realización. La utilización de scores de riesgo genético basados en la identificación de múltiples variantes genéticas de riesgo ha demostrado mejorar las escalas de predicció de eventos cardiovasculares en prevención primaria, aunque su utilización está habitualmente limitada al ámbito de la investigación.
• Otras pruebas
• Ecocardiograma de reposo.No confirma ni descarta el diagnóstico, pero la presencia de hallazgos tales como anomalías segmentarias de la contracción pueden incrementar la sospecha clínica, mientras que la existencia de una valvulopatía significativa o miocardiopatía hipertrófica pueden cambiar la orientación diagnóstica.
• Resonancia magnética (RM). No es una prueba de elección en angina crónica, aunque puede aportar información estructural y funcional complementaria a la obtenida por ecocardiografía. La utilización de la RM o la tomografía de emisión de positrones (PET) de estrés con fines diagnósticos está circunscrito al campo de la investigación.
• Holter-ECG.No se emplea de forma rutinaria, únicamente en caso de sospecha de arritmia como causa de la angina o angina vasoespástica.

FIGURA 1.

EVALUACIÓN NO INVASIVA EN PACIENTES CON SOSPECHA DE CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE

1.3. Pruebas diagnósticas invasivas
La angiografía coronaria invasiva está considerada como “gold-standard” para el diagnóstico de arteriopatía coronaria, permitiendo cuantificar el grado de estenosis y determinar las opciones de revascularización. A pesar de que la información ofrecida es fundamentalmente anatómica existe la posibilidad de determinar el grado de repercusión funcional de una estenosis mediante la medición de la reserva fraccional de flujo (FFR) en condiciones de aumento e demanda miocárdica. Otras técnicas complementarias disponibles son la ecografía intracononaria (IVUS) y la tomografía de coherencia óptica (OCT) que pueden servir para completar la evaluación de lesiones de severidad intermedia o complejas.

TABLA 3.

SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DE LAS TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS MÁS AMPLIAMENTE UTILIZADAS PARA EL DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA

La angiografía coronaria invasiva está considerada como “gold-standard” para el diagnóstico de arteriopatía coronaria, permitiendo cuantificar el grado de estenosis y determinar las opciones de revascularización

2. Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST

El síndrome coronario agudo (SCA) está caracterizado por la aparición de dolor u opresión centrotorácica o en miembro superior izquierdo con una o varias de las siguientes características: aparición en reposo o mínimos esfuerzos, duración más prolongada que la angina crónica (al menos 20 minutos), intensidad y frecuencia progresiva, y carácter agudo o subagudo.
2.1. Clínica
El SCA tiene distintas formas de presentación clínica (Figura 2) y aunque comparten un sustrato fisiopatológico similar, su clasificación tiene importancia en términos de estratificación de riesgo y actitud terapéutica.

El SCA sin elevación del segmento ST (SCASEST) abarca:
– El infarto agudo de miocardio sin elevación del ST (IAMSEST).
– La angina inestable en función de si existe o no daño miocárdico significativo basado en la medición de troponinas.

FIGURA 2.

FORMAS DE PRESENTACIÓN CLÍNICA DEL SÍNDROME CORONARIO AGUDO:

2.2. Pruebas diagnósticas

Las pruebas diagnósticas para realizar el diagnóstico de SCASEST son el ECG de reposo y analítica con marcadores de lesión miocárdica (troponinas).(Figura 3)

FIGURA 3.

SÍNTOMAS SUGESTIVOS DE SCA

Otras pruebas diagnósticas podrán ofrecer información complementaria e identificar causas alternativas de dolor torácico. La aparición de novo de alteraciones regionales de la contractilidad no presentes previamente junto con elevación de troponinas permite el diagnósticode IAM.(Figura 4)

FIGURA 4.

ALGORITMO DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME CORONARIO AGUDO SIN ELEVACIÓN DEL ST BASADO EN LA UTILIZACIÓN DE TROPONINA ULTRASENSIBLE.

En función del sustrato fisiopatológico subyacente se distinguen 5 tipos basados en hallazgos clínicos, patológicos y pronósticos.11 (Tabla 4)

TABLA 4.

CATEGORIZACIÓN DE LOS TIPOS DE IAM

La evaluación diagnóstica del SCASEST debe incluir una estratificación del riesgo individual del paciente tanto al ingreso como a largo plazo.12 Entre las escalas más conocidas se encuentra el score de riesgo GRACE 2.0 (www.outcomes umassmed.org/grace/acs_risk2/index.html), que incluye variables clínicas y de pruebas complementarias.(Tabla 5) Otra escala de riesgo disponible es la escala de riesgo TIMI, algo más sencilla de utilización, pero menor precisión.

TABLA 5.

CRITERIOS DE ALTO RIESGO CON INDICACIÓN DE MANEJO INVASIVO

3. SCA con elevación del segmento ST

Podemos hablar de IAM cuando existe evidencia de daño miocárdico determinado mediante los métodos analíticos o ECG descritos en presencia de un contexto clínico consistente con isquemia.11

Dentro de los IAM, es especialmente importante realizar un diagnóstico rápido de SCA con elevación del segmento ST (SCACEST), ya que un diagnóstico temprano tendrá implicaciones importantes en términos terapéuticos, pronósticos y cantidad de miocardio “salvado” al poderse beneficiar de estrategias de reperfusión emergente.12

3.1. Clínica

Los síntomas típicos del SCACEST son dolor torácico opresivo de más de 20 minutos que no cede con nitroglicerina, presentando en ECG elevación del segmento ST de al menos 1mV medido en el punto J en al menos 2 derivaciones contiguas.

TRATAMIENTO

Tratamiento percutáneo
Los avances en el tratamiento de la enfermedad coronaria han trascurrido de forma vertiginosa. En 1964, se produjo la primera cirugía de revascularización miocárdica mediante injertos y desde entonces, durante décadas, éste procedimiento fue el tratamiento clásico de la enfermedad coronaria cuando el tratamiento médico no lograba controlar los síntomas sugestivos de angina.
No obstante, en 1977 Andreas Gruntzig llevó a cabo la primera angioplastia coronaria percutánea con balón y desde entonces, el intervencionismo coronario percutáneo ha tenido una generalización y ampliación de sus indicaciones verdaderamente exponencial, convirtiéndose en una alternativa real a la cirugía, con resultados competitivos a largo plazo y un mismo perfil de seguridad. Se trata hoy por hoy del método más empleado para tratar la enfermedad coronaria en la mayoría de los escenarios clínicos, siempre acompañando a un tratamiento farmacológico correctamente optimizado.
La angioplastia con balón inicial mostraba una alta incidencia de reestenosis13 e incluso oclusiones agudas del vaso que requerían cirugía emergente, por lo que pronto aparecieron para mejorar estos resultados los primeros stents coronarios convencionales montados sobre balón, generalizándose así su uso.
El stent es un dispositivo metálico intravascular que supone un soporte mecánico importante a la hora de comprimir la placa hacia la pared del vaso y fijar el endotelio vascular que habitualmente se diseca durante la angioplastia.
La tasa de reestenosis de lesiones tratadas disminuyó notablemente respecto al tratamiento aislado con angioplastia con balón, pero continuó siendo elevada hasta la aparición de los stents farmacoactivos, que añadían a la plataforma metálica un polímero portador de drogas citostáticas que se liberan progresivamente, frenando así la respuesta neointimal frente a cuerpo extraño y reduciendo de forma espectacular, la tasa de reestenosis post-intervencionismo coronario. Con todo ello disminuyó también la necesidad de nueva revascularización del vaso diana inicialmente tratado, lo que había sido durante mucho tiempo el gran talón de Aquiles del intervencionismo coronario percutáneo a la hora de igualar resultados a largo plazo frente a la cirugía de revascularización miocárdica.

Tras una primera generación de stents farmacoactivos liberadores de sirolimus (Cypher) o paclitaxel (Taxus),14aparecieron los stents farmacoactivos de segunda generación con soportes metálicos más finos y polímeros mas biocompatibles, incluso biodegradables, que optimizaban la progresiva liberación del fármaco antiproliferativo controlando a su vez así la notable incidencia de trombosis tardía15del dispositivo que mostraban los de primera generación al retrasar el necesario recubrimiento de neoíntima del metal.

Hoy en día, los stents farmacoactivos de segunda generación16 representan la herramienta fundamental del cardiólogo intervencionista para tratar tanto la angina estable con síntomas refractarios a tratamiento médico como el síndrome coronario agudo. Su eficacia y seguridad permiten un uso no restringido de los mismos en cualquier escenario anatómico o clínico, con la única limitación de que requieren que el paciente pueda cumplir a posteriori al menos un año de tratamiento con doble antiagregación.
Los diferentes tipos de stents utilizados en la actualidad están divididos según la naturaleza de sus tres componentes (plataforma, polímero y fármaco).
Disponemos también, hoy por hoy, de varias técnicas de diagnóstico intracoronario como el IVUS (ecografía intracoronaria) y la OCT18(tomografía de coherencia óptica) que nos aportan información anatómica de la composición de la lesión a tratar, de la severidad de la misma y de los resultados en cuanto a expansión, aposición a la pared y posibles complicaciones derivadas de la liberación inmediata de un stent que tengan implicaciones terapéuticas.
La sensibilidad de estas técnicas es muy superior a la proporcionada por el análisis cuantitativo estrictamente angiográfico por lo que han demostrado ser una herramienta muy útil para optimizar el resultado del intervencionismo coronario, pese a que la significación clínica de parte de la información que proporcionan está pendiente de determinar.

Existen infinidad de ensayos clínicos comparando la eficacia entre stents convencionales y stents farmacoactivos, entre las diferentes generaciones de éstos últimos y entre el propio intervencionismo coronario y la cirugía de revascularización. Y todo ello en los diferentes escenarios clínicos y de anatomía coronaria a los que nos enfrentamos.

Los beneficios de la revascularización miocárdica percutánea urgente o precoz en el seno del síndrome coronario agudo, al menos en lo referido al vaso culpable, han sido ampliamente demostrados, pero no ocurre lo mismo en los pacientes con cardiopatía isquémica crónica y/o angina estable.

El abordaje inicial de los pacientes con síntomas sugestivos de enfermedad coronaria debe ser instaurar un tratamiento farmacológico antianginoso óptimo,19 reservando las indicaciones de revascularización miocárdica a aquellos pacientes con persistencia de síntomas pese a tratamiento médico óptimo o aquellos en los que se pretenda mejorar su pronóstico previniendo el infarto agudo de miocardio y la muerte.

En dichos escenarios, la superioridad de la revascularización miocárdica adicional, ya sea percutánea o quirúrgica, frente al tratamiento médico aislado, ha quedado demostrada en numerosos ensayos clínicos (MASS-II, COURAGE, FAME-2)y muy especialmente cuando se opta por la utilización de stents farmacoactivos de segunda generación en caso de revascularización percutánea, o por la utilización de injertos arteriales en caso de revascularización quirúrgica.

Según apuntan varios metaanálisis de ensayos clínicos realizados en la última década, los stents fármacoactivos de primera generación solo pudieron demostrar una reducción del Riesgo Relativo en necesidad de nueva revascularización del vaso diana respecto a los stents convencionales. Han sido ya los stents fármacoactivos de nueva generación descritos previamente los que con una misma eficacia que los previos han mostrado resultados espectaculares en cuanto a seguridad disminuyendo con notoriedad la tasa de muerte, infarto de miocardio y trombosis del stent tras intervencionismo coronario respecto a los stents convencionales.

La progresiva modernización de la tecnología de los stents y con ella de los resultados del intervencionismo coronario ha provocado una ampliación de las indicaciones de la revascularización miocárdica percutánea hacia escenarios anatómicos donde tradicionalmente la revascularización quirúrgica se consideraba Gold-Standard al ofrecer mejores resultados a largo plazo.20 Fundamentalmente nos referimos a la enfermedad de Tronco Común Izquierdo (TCI) con afectación predominantemente distal y la enfermedad multivaso.

El ensayo clínico aleatorizado principal que avala la utilidad del intervencionismo percutáneoen estos escenarios es el SYNTAX,21,22,23. con resultados de seguimiento a 5 años recientemente publicados. Este estudió aleatorizó 1800 pacientes a CABG o ICP con stent farmacoactivo liberador de Paclitaxel en los dos escenarios anatómicos referidos previamente, y dividió de forma simultánea a estos pacientes en tres terciles en función de la puntuación objetiva de un score SYNTAX que analizaba la complejidad y severidad inicial de la enfermedad coronaria teniendo en cuenta factores como el tipo de lesión (severidad, tortuosidad, calcificación, longitud, etc), el número de lesiones y la localización de la misma (bifurcación, aortoostial, etc).Una vez calculado score se puede clasificar en bajo (<18), intermedio (18-27) o alto (>27).

Tras 5 años de seguimiento se objetivaron los resultados referidos a continuación y resumidos en la(Tabla 3) .

• Enfermedad de TCI
* Para los pacientes con score SYNTAX bajo o intermedio (predominantemente los pacientes con enfermedad aislada de TCI o TCI + 1 vaso) se objetivaron similares tasas de muerte,infarto de miocárdico y MACCE (eventos adversos mayores cardiacos y cerebrovasculares) para ambas estrategias de revascularización, con el matiz de que la estrategia quirúrgica cursó con menor incidencia de necesidad nueva revascularización de vaso diana pero con mayores tasas de ictus periprocedimiento.

* Para los pacientes con score SYNTAX alto (pacientes con enfermedad de TCI + 2 o 3 vasos) la revascularización quirúrgica resultó superior objetivando menor mortalidad en términos numéricos y disminución significativamente estadística en la necesidad de repetir revascularización vaso diana.

La técnica de stent provisional es la técnica con mayor evidencia en bifurcaciones, aunque a raíz del estudio DKCRUSH-V, también se incluye al doble-kissing crush como técnica a considerar en bifurcaciones verdaderas de tronco coronario.

• Enfermedad de 3 vasos
* Para los pacientes con score SYNTAX bajo las tasas de MACCE fueron similares para ambas estrategias de revascularización

* Para los pacientes con score SYNTAX intermedio o alto, y de forma muy especial en los subgrupos de pacientes diabéticos y con función sistólica ventricular deprimida, la revascularización quirúrgica mostró menores tasas de MACCE, extendiéndose estos resultados a todos y cada uno de los componentes (mortalidad, infarto de miocardio y necesidad de nueva revacularización).

Finalmente resumiremos brevemente las grandes recomendaciones sobre revascularización en el seno de síndrome coronario agudo.

SCACEST:24

• La angioplastia primaria se debe realizar de forma urgente reservando el papel de la fibrinolisis a aquellos pacientes con poco tiempo de evolución del infarto y con imposibilidad para llegada a Sala de Hemodinámica en un tiempo inferior a 90 minutos
• El tratamiento urgente se debe limitar al vaso culpable25 del infarto salvo es situaciones de shock cardiogénico donde la revascularización debe tratar de ser completa.
• La revascularización del resto de lesiones coronarias diferentes a la responsable del infarto debe guiarse por persistencia de síntomas o demostración de isquemia miocárdica en territorio compatible.
• La elección de acceso radial y la utilización de stent farmacoactivos de nueva generación se recomiendan en la totalidad de los escenarios.
• El estudio CULPRIT-SHOCK muestra cómo (a un año) la mortalidad de los pacientes con shock cardiogénico y enfermedad multivaso que recibieron revascularización de sólo la arteria responsable fue menor que la de los pacientes con revascularización completa durante la ICP primaria, aunque se perdió la significación estadística que sí que se obtuvo con eventos a 30 días. La revascularización completa en un segundo tiempo supuso un porcentaje considerable de la muestra (32,3%), algo que puede entorpecer la interpretación apropiada de estos resultados a 1 año, pero que no desvirtúa lo reportado en el estudio original a 30 días, pues se trata de una patología aguda.
• Respecto al tratamiento médico antiagregante post intervencionismo, y tras la resaca del RE-DUAL, el ensayo GLOBAL LEADERS mostró que tras un intervencionismo percutáneo y tanto con pacientes con síndrome coronario agudo como con cardiopatía isquémica estable, ticagrelor durante 2 años + aspirina durante el primer mes no fue inferior a la terapia convencional de aspirina indefinidamente + inhibidor P2Y12 durante 1 año.

SCASEST:

• El momento idóneo de la coronariografía y del intento inicial de revascularización percutánea debe establecerse en base al perfil de riesgo que muestre el paciente (score GRACE), pero siempre dentro de las primeras 72 horas después del ingreso, y preferentemente durante las primeras 24.
• En los pacientes en situación estable, la elección del tipo de revascularización se basa en los mismos criterios que en la angina estable.
– En los casos de enfermedad monovaso la revascularización percutánea inmediata ad-hoc de la lesión culpable está indicada.
– En los casos en los que se documente enfermedad multivaso existen múltiples opciones (revascularización aislada de lesión culpable si se consigue identificar con claridad versus revascularización completa por vía percutánea, quirúrgica o mixta) y
no existen evidencia científica suficiente para recomendar sistemáticamente una de ellas. La decisión final debe ser discutida,26,27 como en la angina crónica estable, por un “Heart Team” teniendo en cuenta variables clínicas y angiográficas del paciente basadas en el cálculo del ya comentado score SYNTAX.

En cuanto al uso de balón de fármacos, el estudio RESTORE-SVD no encontró diferencias significativas entre la angioplastia con balón recubierto de paclitaxel y stent de zotarolimus en vasos pequeños (≤2,75 mm), aunque sí que hubo una tendencia a menor revascularización de lesión diana con el empleo de stent (con muestra de 230 pacientes). El estudio BASKET-SMALL 2, tampoco encontró diferencias en eventos entre balón de fármaco y stent recubierto. En el tratamiento de la reestenosis intra-stent, el estudio español RIBS-IV reportó una menor tasa de revascularización de la lesión y revascularización del vaso diana a 3 años con angioplastia con stent liberador de everolimus frente a angioplastia con balón de droga. Por ello, la recomendación es utilizar stent farmacoactivo.

TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO

Un gran número de estudios y metaanálisis han demostrado el beneficio de AAS en la prevención secundaria. También ha demostrado su eficacia en la reducción de infarto o muerte súbita en pacientes con angina crónica sin historia de infarto de miocardio. Por lo tanto, se aconseja administrar aspirina en pacientes con angina crónica. La dosis recomendada es de 100 mg/día para prevención secundaria indicación clase IA).

Clopidogrel está indicado para aquellos pacientes con intolerancia o alergia a AAS en base al estudio CAPRIE .24 La dosis de Clopidogrel es de 75 mg al día. El tratamiento con doble antiagregación en este contexto no está indicado como se demostró en el estudio CHARISMA.25

Tratamiento antitrombótico en los síndromes coronarios agudos

Fisiopatología y clasificación delos SCAs

El eje central de la fisiopatología de los SCA es la rotura de una placa de aterosclerosis con la consiguiente exposición de la matriz subendotelial (rica en factor tisular y altamente trombogénica) que desencadena la activación y agregación de las plaquetas circulantes para formar un trombo. Paralelamente a este proceso, se activa la cascada de la coagulación, que lleva la formación de trombina y finalmente de fibrina que da cohesión al trombo plaquetario. Si el trombo formado es oclusivo, se interrumpe completamente el flujo sanguíneo en la arteria coronaria, la expresión electrocardiográfica es elevación del ST, y estamos ante un SCACEST. Si el trombo es no oclusivo, la interrupción del flujo es parcial dando lugar a una isquemia más o menos intensa y en este caso hablamos de SCASEST. Puesto que las plaquetas y la trombina son clave en este proceso fisiopatológico, el tratamiento va dirigido a evitar la activación y agregación plaquetaria y la formación de trombina. El objetivo es disminuir el estado protrombótico para prevenir la recurrencia de eventos isquémicos. La realización de intervencionismo coronario con implante de stent también contribuye a estabilizar la placa.

Tratamiento antitrombótico para SCACEST y SCASEST

El tratamiento antitrombótico es el mismo para SCACEST y SCASEST. El objetivo de esta distinción es guiar la estrategia inicial de tratamiento. En caso de SCACEST, la prioridad es abrir la arteria y restaurar cuanto antes el flujo coronario ya sea mediante angioplastia primaria o con fibrinólisis. En esta situación “el tiempo es músculo”, es decir, abrir la arteria es una emergencia. En el caso de SCASEST,(Figura 1) los pacientes constituyen un grupo muy heterogéneo en cuanto a riesgo isquémico. Con los de alto riesgo se sigue una estrategia invasiva precoz, es decir coronariografía en las primeras 24-72 horas o incluso de forma urgente, en las primeras 2 horas si tienen criterios de muy alto riesgo. La revascularización puede ser percutánea con intervencionismo coronario o quirúrgica. Por estrategia conservadora se entiende iniciar tratamiento médico y hacer coronariografía en caso de que aparezca isquemia espontánea o que sea inducida en una prueba de provocación de isquemia y si se objetiva disfunción ventricular. (Figura 1)

Riesgo hemorrágico y riesgo isquémico10,11,26

El tratamiento antitrombótico del SCA lleva asociado un riesgo hemorrágico. El sangrado, especialmente si es grave, tiene un impacto negativo en el pronóstico.26,27Tienen más riesgo de sangrar los pacientes de edad, sexo femenino, los que tienen anemia, los que hayan tenido sangrado y los pacientes con insuficiencia renal. Por esta razón, el tratamiento ha de ajustarse a las características del paciente teniendo en cuenta tanto el riesgo isquémico como el hemorrágico. Se dispone de escalas de riesgo para esta evaluación ejemplos: TIMI score, GRACE, GRACE 2.0, para el isquémico (Tabla 6) y CRUSADE para el hemorrágico. La recomendación para el uso de las mismas es IA.10,11

TABLA 6.

SCORE DE RIESGO TIMI PARA LOS PACIENTES SCASEST

*Infarto de miocardio, muerte cardiaca, isquémica persistente
SCASEST: síndrome Coronario Agudo Sin Elevación de ST
EC: enfermedad coronaria
A cada uno de los siete factores se le asigna 1 punto. El riesgo de cada paciente depende de la puntuación obtenida: puntuación de 0-2 bajo riesgo; puntuación de 3-4 riesgo intermedio; puntuación de 5-7 alto riesgo.

Consideraciones generales
La base del tratamiento antitrombótico de los SCA es la combinación de antiagregantes plaquetarios con un anticoagulante.(Figura 5)

FIGURA 5.

TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO EN LOS SCA

Doble antiagregación significa el uso conjunto de dos fármacos AAS y un inhibidor P2Y12 que,actuando por diferentes vías, potencian su efecto antiagregante.
El primer antiagregante es AAS, que actúa inhibiendo la ciclooxigenasa-1, el comienzo de acción es rápido y dura la vida media de la plaqueta.
El segundo es un inhibidor del receptor de P2Y12: clopidogrel, prasugrel o ticagrelor. Estos fármacos actúan a nivel del receptor P2Y12. Clopidogrel y prasugrel son tienopiridinas, impiden la unión del ADP al receptor de modo irreversible. Ticagrelor es una triazolpirimidina,se une reversiblemente y de manera no competitiva, al receptor P2Y12 inactivándolo, pero no impide que el ADP se una al receptor (esto podría explicar la aparición de disnea como efecto secundario). Tanto prasugrel como ticagrelor, producen una inhibición plaquetaria más rápida y más potente que clopidogrel, pero también mayor sangrado.(Tabla 3)
Clopidogrel ha sido durante años el tratamiento de elección en los SCA. Actualmente se prefiere ticagrelor o prasugrel, Clopidogrel se administra si hay contraindicación para estos fármacos o si no se dispone de ellos. Es el que se prefiere en pacientes con anticoagulación oral. Prasugrel está contraindicado en pacientes que hayan tenido ictus o AIT (sea isquémico o hemorrágico), en pacientes con alto riesgo de sangrado y si no se va a hacer intervencionismo coronario.
En pacientes con edad ≥ 75 años y en pacientes con bajo peso corporal (<60 Kg) no se recomienda porque no se ha demostrado un beneficio clínico neto en estos subgrupos, si bien puede usarse a una dosis menor (5 mg/día). Prasugrel y ticagrelor no deben usarse en pacientes con anticoagulación oral. Ticagrelor está contraindicado en pacientes con ictus hemorrágico y alto riesgo de sangrado.
Ticagrelor puede darse en todos los pacientes, independientemente de la edad y de si se va a seguir una estrategia invasiva o conservadora. Puede causar disnea sobre todo al inicio del tratamiento como efecto secundario del fármaco, que a veces obliga a suspenderlo.

Los inhibidores del receptor de la glicoproteína IIb/IIa: abciximab, tirofiban, eptifibatide, actúan inhibiendo el último paso de la agregación plaquetaria

Los inhibidores del receptor de la glicoproteína IIb/IIa: abciximab, tirofiban, eptifibatide, actúan inhibiendo el último paso de la agregación plaquetaria. Todos aumentan el riesgo de sangrado y pueden producir plaquetopenia. Actualmente su uso está restringido a situaciones muy concretas durante el intervencionismo coronario como por ejemplo alta carga trombótica y fenómenos de non-reflow.

En cuanto al tratamiento anticoagulante, (Figura 6) actualmente disponemos de heparina no fraccionada (HNF), heparina de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux y bivalirudina.Las dianas del tratamiento son el factor Xa y la trombina (FIIa). El tratamiento anticoagulante tiene indicación IA en los SCA. En el SCACEST tanto para angioplastia primaria como para fibrinólisis y en SCASEST tanto si se sigue una estrategia invasiva como conservadora. La elección de la heparina se hace en función de la estrategia a seguir y del riesgo hemorrágico del paciente.

En general, en el intervencionismo coronario se prefiere HNF o bivalirudina. Fondaparinux está contraindicado en angioplastia primaria. En caso de realizar fibrinólisis, se prefiere enoxaparina.

Para una estrategia inicial conservadora se prefieren enoxaparina y fondaparinux.

Bivalirudina y Fondaparinux tienen menos riesgo de producir sangrado.

Para pacientes con anticoagulación oral se usará HNF o enoxaparina.

FIGURA 6.

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE EN LOS SCA

A continuación, se revisa el tratamiento antitrombótico para SCASEST y SCACEST por separado, revisando la evidencia científica que lo avala.

Tratamiento antitrombótico para SCASEST10

Antiagregantes plaquetarios. La aspirina fue el primer antiagregante usado. Múltiples estudios han demostrado su eficacia para reducir el riesgo isquémico y la mortalidad.28 (Tabla 7)

TABLA 7.

RESUMEN DEL TRATAMIENTO ANTIAGREGANTE Y ANTICOAGULANTE EN PACIENTES CON SCASEST

La evidencia científica de la superioridad de la doble antiagregación (aspirina y clopidogrel frente a aspirina sola) en el tratamiento de pacientes con SCASEST surge a raíz de los resultados del estudio CURE30,31 y PCI-CURE32 y CREDO.33 A pesar de los beneficios de la doble antiagregación sigue existiendo una proporción de pacientes en los que la inhibición plaquetaria que se consigue es escasa. Esto es debido a la existencia de múltiples factores genéticos y clínicos que explican la variabilidad interindividual del efecto antiagregante del clopidogrel.Para solucionar este problema surgen los nuevos antiagregantes prasugrel y ticagrelor que presenta un inicio de acción más rápido y una mayor potencia antiagregante que clopidogrel.

Sigue existiendo una proporción de pacientes en los que la inhibición plaquetaria que se consigue es escasa

El TRITON-TIMI 3834 es el estudio que validó la eficacia clínica y seguridad del tratamiento con prasugrel comparado con clopidogrel en los SCA. La mayor eficacia antiplaquetaria del prasugrel tuvo como contrapartida un aumento de sangrados mayores, aun así, el beneficio clínico neto fue favorable para prasugrel, excepto en los subgrupos de pacientes de edad avanzada(mayores de 75 años), con bajo peso (<60 Kg) y en aquellos con historia de ictus o accidente isquémico transitorio. Una característica del estudio TRITON-TIMI 3834 es que fue diseñado de modo que la administración de clopidogrel o de prasugrel se realizaba una vez conocida la anatomía coronaria, por tanto, no se podía valorar el efecto del pretratamiento con prasugrel.

El TRITON-TIMI 3834 es el estudio que validó la eficacia clínica y seguridad del tratamiento con prasugrel comparado con clopidogrel en los SCA

Para responder a esto se diseñó el estudio ACCOAST,35 en el cual los pacientes eran aleatorizados a un pretratamiento con prasugrel (30 mg de prasugrel) o placebo antes del cateterismo. Una vez conocida la anatomía coronaria se completaba el tratamiento con prasugrel en el grupo pretratado (dando 30 mg más para completar los 60 mg que corresponde a la dosis de carga) y se daba la dosis de carga completa (60 mg) en el grupo control. El resultado fue que el pretratamiento con prasugrel no aportó ningún beneficio y sin embargo sí se objetivó un incremento en la tasa de sangrados mayores. Tras estos resultados quedó establecido que el pretratamiento con prasugrel no está indicado de forma sistemática antes de conocer la
anatomía coronaria. Otro aspecto que no se trató el estudio TRITON-TIMI 38,34 fue el posible
beneficio del tratamiento con prasugrel en pacientes a los que no se realizaba intervencionismo coronario. A eso se le dio respuesta en el estudio TRILOGY-ACS,36 en el cual los pacientes con SCASEST tratados de manera conservadora fueron aleatorizados a prasugrel o clopidogrel, obteniéndose un resultado neutro, es decir prasugrel no fue superior a clopidogrel. Por tanto, no se recomienda prasugrel si no se realiza intervencionismo coronario.

El estudio PLATO37 valoró la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento con ticagrelor comparado con clopidogrel en pacientes con SCA. El diseño de este estudio fue posterior al del TRITON-TIMI 3834 y reflejaba mejor la práctica clínica habitual de administrar la doble antiagregación antes de la coronariografía, además se podían incluir pacientes previamente tratados con clopidogrel. El resultado del estudio fue favorable para el ticagrelor para la reducción de eventos isquémicos y mortalidad cardiovascular en todos los grupos de pacientes e independientemente de que la estrategia seguida fuera invasiva o conservadora. Con respecto a la seguridad hubo una mayor tasa de sangrados con ticagrelor. También se observaron otros efectos secundarios importantes como bradicardia, gota y disnea que en algunos casos obligó a la retirada del fármaco.

Resumen

Los pacientes con un SCASEST deben recibir doble antiagregación con AAS y un inhibidor P2Y12 (IA).
AAS está indicada en todos los pacientes (IA) Con respecto al inhibidor P2Y12 se dará preferencia a ticagrelor o prasugrel. Clopidogrel se usa en caso de contraindicación para los otros dos o si no están disponibles y es de elección en pacientes anticoagulados. Prasugrel solo se usa si el paciente va a ir a intervencionismo coronario. Ticagrelor puede usarse independientemente de que la estrategia a seguir sea intervencionismo coronario o tratamiento médico.
Anticoagulantes en el SCASEST 10
Las opciones de anticoagulación son: HNF, enoxaparina, fondaparinux y bivalirudina. La primera en usarse y demostrar su eficacia fue la HNF.28,29
Un metaanálisis de 6 ensayos clínicos resume el efecto beneficioso dela HNF en pacientes con SCASEST tratados con aspirina, observándose una reducción de muerte o infarto del 33%.Para hacer frente a los principales inconvenientes de la HNF (administración iv, necesidad de monitorización de dosis, trombocitopenia) surgen las HBPM, que pueden ser administradas vía subcutánea, tienen un efecto anticoagulante más predecible y menor riesgo de trombocitopenia. Las HBPM han sido comparadas en diversos estudios (ESSENCE, TIMI11B, SYNERGY y metaanálisis) con HNF38,39 demostrando una eficacia similar. Enoxaparina se administra vía subcutánea a dosis de 1 mg/Kg/12h. La dosis debe ajustarse en caso de insuficiencia renal. Posteriormente y con objeto de reducir el riesgo de sangrado surgen fondaparinux y bivalirudina.

En el estudio OASIS-5,40 se comparó fondaparinux con enoxaparina en pacientes con SCASEST. Fondaparinux resultó no inferior a enoxaparina para prevención de eventos isquémicos presentando además una reducción del sangrado mayor del 50%. El resultado clínico neto fue favorable a fondaparinux ya que esta reducción del sangrado disminuyó la morbilidad y la mortalidad. La dosis de fondaparinux es de 2,5 mg/día vía subcutánea.
Bivalirudina es un inhibidor directo y selectivo de la trombina, se une tanto a la trombina plasmática como a la unida a trombo y no produce plaquetopenia. Se administra vía intravenosa.
En el estudio ACUITY,41 se reclutaron pacientes con SCASEST de alto riesgo que iban a ser sometidos a una estrategia invasiva. Los pacientes se asignaron a tres grupos de tratamiento.El resultado fue que bivalirudina sola comparada con HNF/enoxaparina con IIb/IIIa tuvo un efecto antiisquémico similar con un riesgo de sangrado menor.
La anticoagulación se recomienda en todos los pacientes con SCASEST.
Para una estrategia invasiva urgente se recomienda HNF(IA) o bivalirudina en casos seleccionados siendo de elección si el paciente tiene historia de trombopenia inducida por heparina. Para una estrategia conservadora inicial se recomienda enoxaparina o fondaparinux, siendo mejor fondaparinux si el riesgo hemorrágico es alto. En los pacientes con anticoagulación crónica debe usarse HNF o enoxaparina independientemente de la estrategia a seguir. Si se hubiera usado fondaparinux inicialmente es obligado añadir HNF durante el intervencionismo coronario para evitar trombosis asociada a catéter.40

En caso de haber usado enoxaparina se puede continuar con la misma o usar HNF dependiendo del tiempo transcurrido desde la última administración sc de enoxaparina. Tras el intervencionismo coronario la heparina puede suspenderse excepto si existe una razón para mantenerla (ej. FA, prótesis valvulares, etc.).10

Tratamiento antitrombótico para SCACEST11

Con respecto a las indicaciones en el SCACEST, la estrategia de reperfusión será la que determine los antiagregantes y anticoagulantes que podemos usar.
La reperfusión mediante angioplastia primaria, es la estrategia de elección (indicación IA) siempre y cuando se pueda realizar en los tiempos recomendados (120 minutos desde que se hace el diagnóstico) Independientemente de esto siempre es la de elección en situación de shock cardiogénico o en pacientes que están recibiendo tratamiento anticoagulante ya sea un anticoagulante de acción directa (NACO) o un fármaco anti vitamina K (AVK).(Tabla 8 y 9)

TABLA 8.

DOSIS DE ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN SCACEST

TABLA 9.

DOSIS DE ANTICOAGULANTES EN SCACEST

Estrategia de Reperfusión: ICP PRIMARIA11

Los pacientes que van a IPC primaria deben recibir doble antiagregación (DAPT) AAS y un inhibidor P2Y12 . Con respecto al P2Y12 ,se prefiere prasugrel o ticagrelor. Esta recomendación está basada en el resultado de los estudios TRITON-TIMI3834 y PLATO37. Clopidogrel se administra si hay contraindicación para prasugrel y ticagrelor. Es el que se prefiere en pacientes con anticoagulación oral. Los inhibidores IIb/IIIa no tienen indicación de rutina, pueden ser considerados en casos de non reflow o complicación trombótica (IIA).
Con respecto a la anticoagulación, se administrará un anticoagulante vía parenteral (indicación IA) . Las opciones son: HNF, enoxaparina y bivalirudina. En la mayoría de los casos se usa HNF. Bivalirudina si hay antecedente de trombocitopenia inducida por heparina. Fondaparinux está contraindicado48 Después de la angioplastia primaria se suspende, excepto si hay alguna indicación que obligue a mantenerla.

Estrategia de Reperfusión: FIBRINOLISIS11

La fibrinólisis es la estrategia de revascularización farmacológica.(Tabla 10)
Actualmente sus indicaciones son cada vez más restringidas, dado que la angioplastia primaria es superior y hay posibilidad de realizarla en más hospitales. Se recomienda si la angioplastia primaria no puede ser realizada en los primeros 120 minutos desde que se hace el diagnóstico si no hay contraindicación.
La eficacia de la fibrinólisis es máxima en la primera hora y disminuye mucho a medida que pasa el tiempo desde que comienzan los síntomas, de modo que a partir de las tres horas es mejor trasladar directamente al paciente a un centro con angioplastia primaria.
Las opciones son: esptreptokinasa, alteplasa (t-PA), reteplasa (r-PA) y tecnetoplasa (TNK-tPA).

TABLA 10.

DOSIS DE FIOBRINOLÍTICOS

En las guías del 201711, la dosis de TNK para pacientes de ≥ 75 años se reduce a la mitad en base al estudio STREAM. La infusión debe comenzarse lo antes posible una vez descartada la existencia de contraindicaciones absolutas. El objetivo es que se realice en los primeros 10 minutos que siguen al diagnóstico.11 Después, el paciente debe a un centro con angioplastia primaria y se realizará coronariografía de rutina en el plazo de 2-24 horas (Indicación IA).Esta recomendación se base el análisis de estudios aleatorizados.
En caso de fracaso de la fibrinólisis, se hará angioplastia de rescate de manera inmediata.También si el paciente presenta isquemia recurrente o inestabilidad hemodinámica o eléctrica.Con respecto a la antiagregación se recomienda AAS42 y clopidogrel. Clopidogrel junto con AAS reduce los eventos cardiovasculares y la mortalidad global como se ha demostrado en estudios aleatorizados (CLARITY, COMMT y PCI-CLARITY).43,44,45 Los pacientes menores de 75 años deben recibir una dosis de carga de 300mg. Los pacientes de ≥ 75 años una dosis de 75 mg. Pacientes ya tratados con clopidogrel no necesitan dosis extra si la hubieran tomado ese día. Prasugrel y ticagrelor no tienen indicación en este contexto.

Las opciones para anticoagulación son: HNF,46 enoxaparina47 y fondaparinux.48 Enoxaparina(con un bolo iv para pacientes de menos de 75 años, seguida de administración sc) es la opción en la mayoría de los casos (IA)11 Fondaparinux solo se administra con estreptoquinasa (IIa).11
El tratamiento anticoagulante se mantiene hasta que se haga la revascularización o durante el ingreso con una duración máxima de 8 días.

Pacientes no sometidos a Reperfusión

En este caso se administrará AAS (dosis de carga de 300 mg y mantenimiento de 100 mg/día) y clopidogrel En cuanto al tratamiento anticoagulante, las opciones son: HNF, enoxaparina y Fondaparinux. Se prefiere enoxaparina o fondaparinux.

Duración de la doble antiagregacion despues de un SCA

Tras un SCA, se recomienda mantener el tratamiento con doble antiagregación durante 12 meses, (indicación IA) independientemente del tipo de revascularización aplicada o del tipo de stent utilizado, salvo que haya contraindicaciones y así queda recogido en las guías de práctica clínica. La evidencia se basa en ensayos clínicos que han mostrado su eficacia y seguridad en el este contexto (CURE,30 PCI-CURE,32 CREDO,33 TRITON-TIMI 38,34PLATO,37CLARITY-TIMI28,43COMMIT44 ), pero no disponemos de ningún estudio que haya demostrado cual es la duración óptima del tratamiento. Hay mucha literatura en relación con la duración del tratamiento, con estudios que evalúan la no inferioridad si se reduce de 3 a 6 meses y otros que evalúan la superioridad de mantenerla más allá de 12 meses. Con un tiempo de doble antiagregación más corto se reduce el riesgo hemorrágico. Por lo tanto, para pacientes que presenten anemización o sangrado mientras están con la doble antiagregación o que tengan un riesgo hemorrágico muy alto antes de iniciarlo, se puede reducir la duración del tratamiento a 3 –6 meses. El tiempo mínimo con doble antiagregación tras el implante de stent es de 1 mes.

El tiempo mínimo con doble antiagregación tras el implante de stent es de 1 mes

Por otra parte, se ha estudiado la eficacia de prolongar el tratamiento con doble antiagregación (DAPT) más allá de 12 meses y dos estudios (DAPT49 y PEGASUS–TIMI 5450) han demostrado una reducción de los eventos isquémicos no fatales. En base a esto, se puede recomendar (con indicación IIa) mantener la doble antiagregación hasta tres años, en pacientes con alto riesgo isquémico que no hayan presentado problemas de sangrado. En este caso,después de los 12 meses, si se hubiera usado ticagrelor, la dosis se reduce a 60 mg / 12 horas.
Como resumen, la duración estándar del tratamiento con doble antiagregación tras un SCA es de 12 meses.11,12 Cuando se plantea acortarla o alargarla, la decisión debe ser individualizada para cada paciente, teniendo en cuenta factores tales como la presentación clínica, la complejidad de la anatomía coronaria y el riesgo de sangrado. Después de los 12 meses, en general, se continúa con un solo antiagregante de por vida, generalmente la aspirina.

Pretratamiento con inhibidores P2Y12
Clásicamente se recomendaba iniciar la antiagregación plaquetaria desde el momento del diagnóstico del SCA y antes del cateterismo. Esto sigue siendo así para la AAS, pero en los últimos años se ha debatido mucho en qué momento se debe administrar el segundo antiagregante – el inhibidor P2Y12.(Tabla 11)
Para entender esto, conviene distinguir entre pacientes con SCACEST y pacientes con SCASEST. Los pacientes con SCACEST son un grupo homogéneo de pacientes a los que se realizará angioplastia primaria con implante de stent en la inmensa mayoría de los casos. Por lo tanto, la respuesta es sí al pretratamiento.52 El único estudio aleatorizado en este contexto es
el ATLANTIC,51 que comparó administración de ticagrelor durante el traslado al hospital o en el hospital antes de la angioplastia. No se alcanzó el objetivo de eficacia, pero fue una estrategia segura porque no aumentó el número de sangrados.
También se observó una tendencia a una menor trombosis de stent en el grupo de pacientes a los que se administró durante el traslado al hospital. La diferencia de tiempo entre las dos estrategias fue de tan solo de 31 minutos.

TABLA 11.

INHIBIDORES DE P2Y12

Las guías de práctica clínica recomiendan pre-tratamiento en el SCACEST11(a potent inhibit P2Y12 is recommended before or at the latest at the time of PCI11).

Los pacientes con SCASEST, son un grupo muy heterogéneo de pacientes con diferente

riesgo isquémico. En la práctica la indicación de iniciar el segundo antiagregante como pretratamiento es una recomendación de expertos, basada en la práctica clínica habitual y en información farmacocinética a raíz de los estudios CURE,30,31 PCI-CURE32y CREDO33(realizados con clopidogrel). Con los nuevos antiagregantes que tienen un inicio de acción más rápido y mayor potencia antiagregante que clopidogrel esta indicación ya no parece tan justificada, especialmente si la coronariografía se va a realizar de manera muy precoz. De hecho, el estudio ACCOAST,35 realizado con prasugrel para evaluar la eficacia del pretratamiento en pacientes con SCASEST e intervencionismo coronario no pudo demostrar ninguna ventaja en la reducción de eventos isquémicos, pero sí que hubo un mayor número de sangrados en el grupo de pretratamiento. La diferencia de tiempo para la realización del intervencionismo coronario entre los dos grupos fue de 4 horas. Actualmente además de tener mejores fármacos, las troponinas de alta sensibilidad posibilitan un diagnóstico más rápido y en la práctica clínica habitual, se ha reducido mucho el tiempo que media entre diagnóstico y coronariografía (estrategia ACCOAST-like). Por lo tanto, no es necesario pretratar a todos los pacientes. Se puede esperar a ver la anatomía coronaria y administrar el inhibidor P2Y12en ese momento. De este modo podría evitarse el tratamiento en pacientes que pudieran necesitar cirugía o en pacientes cuyo diagnóstico final se otro (por ejemplo, miocarditis, que puede cursar con elevación de troponina y cambios en el ECG). El pretratamiento puede tener indicación en pacientes en los que la realización de coronariografia se retrase o si se va a seguir un manejo conservador. En estos casos se puede administrar ticagrelor de preferencia, o clopidogrel.Prasugrel no está indicado.10

4. Fibrilación auricular y síndrome coronario agudo10,11,57

Los pacientes con FA tienen un riesgo de presentar ictus o de embolismo sistémico que depende de las características del paciente (evaluado por CHA2DS2-VASC score).

La anticoagulación, sea con antagonistas de la vitamina K (AVK) o con los anticoagulantes de acción directa (NACO) es el tratamiento de elección. Los pacientes con un SCA o que requieren intervencionismo coronario (IPC) son tratados con doble antiagregación. Así pues, el grupo de pacientes con FA y SCA o que requieren IPC precisan triple terapia (TOT), es decir doble antiagregación y anticoagulación. La TOT aumenta el riesgo de sangrado sobre todo si el tratamiento es prolongado. La opción clásica es el combinado de adiro, clopidogrel y AVK,recomendándose mantener el INR entre 2- 2,5.

Los NACO (dabigatrán, apixabán, edoxbán y rivaroxabán) han demostrado tener una eficacia similar y un menor riesgo de sangrado en los estudios aleatorizados en los que se comparan con AVK en pacientes con FA para la prevención del ictus y embolismo sistémico y se han incorporado en este escenario.

La anticoagulación, sea con antagonistas de la vitamina K (AVK) o con los anticoagulantes de acción directa (NACO) es el tratamiento de elección

En los últimos años se ha hecho un esfuerzo considerable con objeto de minimizar el riesgo de sangrado en este grupo de pacientes. Se han realizado estudios que incorporan los NACO como alternativa a los AVK y se ha estudiado la seguridad y eficacia de una estrategia con doble terapia (DT) combinado de un inhibidor del receptor P2Y12con un anticoagulante) frente a TOT con buenos resultados. Con respecto a la DT disponemos de tres estudios aleatorizados

PIONER PCI53 (con rivarxabán), REDUAL54 (con dabigatrán) y el recientemente publicado AUGUSTUS55 (con apixabán). Los dos primeros demostraron una menor incidencia de sangrados en rama de NACO y clopidogrel en comparación con TOT clásica (AAS, clopidogrel y AVK). En el estudio AUGUSTUS55,56se confirma el menor riesgo de sangrado en el grupo de doble terapia. En lo que respecta al riesgo de eventos coronarios isquémicos fue mayor en el grupo de pacientes que no recibió AAS, aunque estadísticamente no fue significativo. El resultado de estos estudios probablemente cambiará las recomendaciones del tratamiento antitrombótico, especialmente en pacientes con alto riesgo de sangrado.

Con respecto a la DT disponemos de tres estudios aleatorizados PIONER PCI53 (con rivarxabán), REDUAL54 (con dabigatrán) y el recientemente publicado AUGUSTUS55 (con apixabán)

Según las recomendaciones de las guías actuales,57 los pacientes con SCA+FA deben recibir TOT (aspirina + clopidogrel + ACO) durante 6 meses, y continuar con DT (adiro o clopidogrel +ACO) hasta completar 12 meses. Si se usa AVK el INR debe monitorizarse con frecuencia y mantenerse en el rango terapéutico bajo (2,0–2, 5). Si se administra un NACO, se usará la dosis más baja aprobada en los estudios realizados en pacientes de FA. Si el riesgo de sangrado es alto se recomienda reducir el tiempo de TOT a un mes, después se continua con DT hasta los 12 meses y a partir del año continuar solo con anticoagulación.

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3.3

ENFERMEDAD
CEREBROVASCULAR

Dr. Jaime Gállego Culleré

Introducción

El ictus o enfermedad cerebrovascular aguda se define como el proceso que provoca una lesión transitoria o definitiva de una o varias áreas del cerebro como consecuencia de un trastorno de la circulación cerebral, ya sea una isquemia o una hemorragia. El término ictus isquémico hace referencia a la isquemia cerebral focal, que es aquella que ocurre en un territorio vascular delimitado al ocluirse la arteria que irriga dicho territorio.

Cuando se produce muerte celular se denomina infarto cerebral.1(Figura 1)

FIGURA 1.

ICTUS ISQUÉMICO: ALTERACIÓN NEUROLÓGICA AGUDA QUE SIGUE A LA INTERRUPCIÓN DEL RIEGO SANGUÍNEO A UNA PARTE ESPECÍFICA DEL CEREBRO.

El ictus o enfermedad cerebrovascular aguda se define como el proceso que provoca una lesión transitoria o definitiva de una o varias áreas del cerebro como consecuencia de un trastorno en la circulación cerebral, ya sea una isquemia o una hemorragia

El ataque isquémico transitorio o AIT es un episodio de disfunción neurológica transitoria causado por una isquemia focal cerebral o retiniana sin evidencia de lesión isquémica permanente. Anteriormente la diferenciación entre infarto cerebral y AIT se hacía en función de la duración de la clínica del paciente (menor o igual a 24 horas). Sin embargo, con el avance de las técnicas de neuroimagen, en la actualidad se considera que la diferencia entre infarto cerebral y AIT viene definida por la presencia o ausencia de una lesión isquémica en un territorio vascular definido, independientemente de la duración de la sintomatología.24 Con las diferentes técnicas de neuroimagen (TAC o Resonancia Magnética) se pueden encontrar lesiones isquémicas cerebrales sin manifestaciones clínicas previas y que conocemos con el término de infartos cerebrales silentes.

EPIDEMIOLOGÍA E IMPACTO SOCIOECONÓMICO

En España, de todos los ictus, el 80-85% son isquémicos y el 16,4% son AIT. La incidencia anual cruda de ictus es de 187/100000 personas/año: para el ictus isquémico es de 150/100000 personas/año y 30/100000 personas año en el caso del AIT. En general, la incidencia aumenta con la edad, con mayores tasas en varones en comparación con las mujeres salvo entre el grupo de edad por encima de 85 años.(Figura 2)

FIGURA 2.

NÚMERO DE DEFUNCIONES. NACIONAL

El ictus isquémico es la segunda causa global de muerte en España y la primera entre las mujeres

Mortalidad

El ictus isquémico es la segunda causa global de muerte en España y la primera entre las mujeres.5
Según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE), en 2017 las enfermedades cerebrovasculares agudas o ictus representan la segunda causa de muerte en la población española (26.937 casos en ambos sexos) y la primera causa de muerte en la mujer (15.382 casos).6 La mortalidad intrahospitalaria en el estudio IBERICTUS fue del 14%. De forma similar a lo que ocurre con la cardiopatía isquémica, en las enfermedades cerebrovasculares se observa un marcado gradiente norte-sur; en la mitad sur de España la tasa de mortalidad es mayor que el promedio del total del país, mientras que en el norte se encuentra por debajo de dicho promedio.7,8 Sin embargo, España se encuentra entre los países que tienen menor mortalidad tanto de varones como de mujeres, en comparación con los países de la región norte de Europa como Países Bajos, Suiza, Irlanda, Islandia y los países nórdicos.

Impacto socioeconómico

La incidencia de ictus se incrementa de forma progresiva con cada década de vida a partir de los 55 años, ocurriendo más de la mitad de los casos en pacientes mayores de 75 años.9 Representa la principal causa de incapacidad del adulto, ya que la mayoría de los pacientes sufre secuelas, que en el 40% de los casos inhabilitan para realizar las actividades cotidianas.

La incidencia de ictus se incrementa de forma progresiva con cada década de vida a partir de los 55 años

Desde un punto de vista sanitario y socioeconómico, el ictus es un problema de primera magnitud. Es la entidad neurológica que mayor número de ingresos hospitalarios genera, más del 65%, y una de las patologías de mayor estancia hospitalaria y consecuentemente de mayor coste para las economías de los sistemas sanitarios.

El ictus, es responsable del 3% – 6 % del gasto sanitario.10,11 Es la segunda causa de demencia, después de la enfermedad de Alzheimer. Cerca de una tercera parte de los pacientes que son ingresados por un ictus, son recidivas o recurrencias y conllevan un incremento significativo de la morbi-mortalidad. (Tabla 1)

TABLA 1.

ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR. ASPECTOS DESTACABLES

El ictus, es responsable del 3% – 6 % del gasto sanitario

La prevalencia constituye una medida muy importante para valorar la magnitud del problema del ictus. Los pacientes que no fallecen, esto es, los supervivientes al ictus, son los sujetos que explican la prevalencia de la enfermedad de la población que, supone una carga de enfermedad al 5% de la población mayor de 65 años.12
En estudios de base poblacional realizados en Europa, la prevalencia de ictus ajustada a la edad en la población mayor de 65 años es del 4,6-7,3%, se incrementa con la edad y es superior en los varones. La OMS prevé un incremento del 27% en la incidencia del ictus entre los años 2000 y 2025, en relación con el envejecimiento de la población.1315 Las estimaciones de la OMS respecto al papel que va a jugar la enfermedad cerebrovascular en el futuro son preocupantes, sobre todo teniendo en cuenta la pirámide poblacional envejecida de España, por lo que los esfuerzos dedicados a la prevención, diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades son de suma importancia, en términos de Salud Pública.

Las estimaciones de la OMS respecto al papel que va a jugar la enfermedad cerebrovascular en el futuro son preocupantes, por lo que los esfuerzos dedicados a la prevención,diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades son de suma importancia

A pesar de la tendencia decreciente en las cifras de mortalidad observada en los últimos 20 años, relacionada tanto con la detección y el control de los principales factores de riesgo como con los muy importantes avances en el diagnóstico y el tratamiento del ictus durante su fase aguda, el impacto del ictus continuará incrementándose en los próximos años.(Figura 3)

FIGURA 3.

PERSPECTIVAS EPIDEMIOLÓGICAS

FISIOPATOLOGÍA

Mecanismo fisiopatológico
Con respecto al mecanismo fisiopatológico del ictus, básicamente existen tres diferentes mecanismos:

Mecanismo embólico
Se debe a la oclusión de una arteria que irriga el parénquima cerebral por un émbolo originado en un punto más proximal del sistema cardiovascular. Los émbolos pueden ser arterio-arteriales (material desprendido desde placas de ateroma de arterias intracraneales, de troncos supraaórticos o del cayado aórtico), que embolizan distalmente; cardiacos (generados en las válvulas y cavidades cardiacas; la causa más frecuente es la fibrilación auricular),FA y paradójicos (trombos de la circulación venosa que alcanzan las cavidades izquierdas del corazón, bien por comunicaciones derecha-izquierda a nivel cardiaco (Foramen Oval Permeable) o excepcionalmente por fístulas arteriovenosas a nivel pulmonar).
Mecanismo trombótico
se produce cuando un trombo se forma sobre una placa aterosclerótica u otra lesión del endotelio y de la pared arterial, llevando a la oclusión del vaso. En los infartos lacunares, el mecanismo sería la oclusión de la arteria perforante por microateromatosis o por lipohialinosis. Excepcionalmente, un ictus lacunar puede ser consecuencia de microembolias.

Mecanismo hemodinámico
Es poco frecuente, cuando hay una estenosis severa o una oclusión de una arteria a nivel proximal (por ejemplo, en la carótida) y el flujo arterial compensatorio es inadecuado, puede producirse un ictus en un área distal del territorio vascular. Suele relacionarse con algún fenómeno precipitante (hipotensión, alteraciones del gasto cardiaco, etc.) y localizarse topográficamente en las áreas limítrofes entre dos territorios arteriales principales, los llamados infartos en territorio limitante.

Identificar correctamente al paciente con ictus y realizar un diagnóstico etiológico son aspectos fundamentales, máxime teniendo en cuenta que los cambios que se están produciendo en el tratamiento del ictus están permitiendo modificar sustancialmente la actitud médica frente a esta patología.

CLASIFICACIÓN DE LOS ICTUS ISQUÉMICOS

El infarto cerebral y el AIT pueden ser clasificados en función de la localización topográfica de los síntomas, de la etiología y del mecanismo de producción de la isquemia más probable.
La clasificación más relevante es la etiológica, ya que de ella se desprende el tratamiento de prevención secundaria más adecuado. Existen numerosas clasificaciones etiológicas para el ictus isquémico. En general, se basan en los resultados de las pruebas complementarias para encontrar la etiología más probable de infarto cerebral.Por su utilidad y uso generalizado, destaca la clasificación TOAST que distingue los siguientes subtipos de ictus: ( Figura 4)
• Aterotrombótico
• Cardioembólico
• Lacunar
• Causa infrecuente o inusual
• Indeterminado

FIGURA 4.

ICTUS ISQUÉMICO.

Este último grupo comprende tres situaciones muy diferentes:
1. Pacientes estudiados correctamente de forma completa y en los que no se ha podido establecer el mecanismo etiológico del ictus (criptogénico)
2. Pacientes con dos o más etiologías que puedan justificar el ictus
3. Pacientes con estudio incompleto o inadecuado, aspecto que limita el valor pronóstico de la clasificación.

Un problema importante de la clasificación TOAST es que los criterios son muy estrictos, lo que condiciona que más del 30% de los ictus deban clasificarse como de origen indeterminado.16 Una actualización de esta clasificación, denominada SSS TOAST, permite reducir considerablemente el porcentaje de ictus de origen indeterminado.17(Tabla 2)

TABLA 2.

CRITERIOS TOAST (TRIAL OF ORG 10 172 IN ACUTE STROKE TREATMENT)

La clasificación del Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la Sociedad Española de Neurología (GEECV SEN), considera cinco tipos: infarto aterotrombótico, cardioembólico, lacunar, de causa rara y de origen indeterminado o criptogénico.18,19 (Tabla 3) El aterotrombótico representa el 25% de los pacientes, el cardioembólico el 25-30%, el lacunar el 15%. Los infartos categorizados como de causa infrecuente representan alrededor del 5% y los de causa indeterminada el 25-30%.20(Tabla 4)

TABLA 3.

GRUPO DE ESTUDIO DE ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES(ARBOIX, ET AL. 1998).

TABLA 4.

FUENTES CARDIOEMBÓLICAS. ADAPTADA DE LA CLASIFICACIÓN BADISEN. BANCO DE DATOS DE ICTUS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEUROLOGÍA

Con posterioridad se ha propuesto la clasificación A-S-C-O (Phenotypic), que clasifica a los pacientes con ictus isquémico en 4 fenotipos etiológicos:: fenotipo A: ateromatosis; fenotipo S: (small vessel) afección de pequeño vaso; fenotipo C: fuente cardioembólica; fenotipo O:otras causas. Cada unos de estos 4 fenotipos se puntúa con valores de 0 a 3 según el grado de probabilidad causal que presenten: 1: causa probable; 2: causa posible; 3: enfermedad presente, pero causa muy improbable; 0: afección no presente; 9: estudio incompleto.21 Esta clasificación aporta una visión más global de las causas potenciales de ictus en cada paciente y reduce la proporción de ictus de origen indeterminado. Sin embargo, su uso en la actualidad está mucho menos extendido.

La clasificación de la Oxfordshire, propuesta en 1991 antes de la generalización de la realización de la TC cerebral. Se fundamentaba en la clínica del paciente, ofreciendo información pronóstica rápida, sencilla y bastante fiable, pero sin información etiológica individual.22 Ha demostrado que tiene poca fiabilidad en la localización topográfica cuando se utilizan técnicas de neuroimagen.

Establece 4 tipos de infarto cerebral:
• Infarto completo de la circulación anterior o sus siglas en inglés (TACI), que abarca los infartos cerebrales de arterias carótidas internas, arterias cerebrales medias y arterias cerebrales anteriores con mal pronóstico con la etiología embólica dos veces más frecuente que la trombótica;
• Infarto parcial de la circulación anterior (PACI): infartos cerebrales de ramas, es el más frecuente (35%), con pronóstico inmediato bueno, pero una alta posibilidad de recurrencia, y está provocado en igual proporción por embolia o trombosis;
• Infarto de la circulación posterior (POCI), producidos en territorios cerebrales irrigados por arterias vertebrales, arteria basilar, arterias cerebrales posteriores y sus ramas. Supone el 20% de los infartos isquémicos.
• Infarto lacunar (LACI), que representa el 15% de los ictus isquémicos, tiene un buen pronóstico, una tasa de recurrencia baja y su mecanismo habitual es la oclusión de las arterias penetrantes afectadas por lipohialinosis.(Tabla 5)

TABLA 5.

SUBTIPOS DE INFARTOS CEREBRALES DE LA CLASIFICACIÓN CLÍNICA OXFORDSHIRE

Adquiere una gran importancia el denominado ictus criptogénico o infarto de tamaño no lacunar, en el territorio carotídeo o vertebrobasilar y en el cual, tras un exhaustivo estudio diagnóstico, se han descartado los subtipos aterotrombótico, cardioembólico, lacunar y de causa rara.23 Con frecuencia los ictus criptogénicos, especialmente en pacientes mayores de 65 años, son causados por FA paroxística o FA oculta. Con las cifras globales de nuestro país,cada año tiene lugar más de 120.000 ictus, entre 30.000 y 50.000 ictus al año no se establece la causa y por ello no reciben el tratamiento adecuado o dirigido a una causa específica.
Recientemente se ha acuñado el término ESUS (acrónimo en inglés para embolic stroke of unknown source) que define a los ictus isquémicos embólicos (no lacunares) sin una causa cardioembólica de alto riesgo identificada y sin una obstrucción ateromatosa significativa de las arterias del territorio infartado.24
Las potenciales causas de ESUS son variadas y se describen en la (Tabla 6). Los exámenes requeridos para este diagnóstico están dirigidos a confirmar un infarto cerebral con características compatibles con embolia (no lacunar) por medio de una tomografía computarizada TC o resonancia magnética cerebral RM. Además, se deben descartar causas de cardioembolia, principalmente fibrilación auricular y trombo intraventricular (electrocardiograma, Holter y Doppler cardiaco) y obstrucción ateromatosa significativa de las arterias del territorio infartado.

TABLA 6.

CAUSAS POTENCIALES DE EMBOLISMO CEREBRAL. ESUS

DIAGNÓSTICO

El ictus se caracteriza por un déficit neurológico focal de inicio brusco. Las manifestaciones clínicas dependerán del territorio cerebral afectado. Estos síndromes pueden ser completos,si se ocluye la arteria proximalmente sin circulación colateral o pueden aparecer incompletos,si se ocluyen ramas distales o perforantes.

El proceso diagnóstico se establece tras la evaluación inmediata mediante la historia clínica,exploración neurológica y general y la realización de determinadas pruebas complementarias.25

Debe quedar documentada la hora del inicio de los síntomas. Cuando no se pueda establecer, ictus del despertar o de inicio desconocido, se considerará la última vez en la que se vio al paciente asintomático como el momento del inicio de los síntomas. Prestar especial atención a los antecedentes vasculares, tanto familiares como personales, y a la detección de otros factores de riesgo cerebrovascular.

El paciente que ha sufrido un AIT también debe ser evaluado de forma urgente, documentándose en la historia clínica el comienzo y duración de los síntomas, así como una descripción detallada de los mismos (en estos casos puede ser importante la información que ofrecen los testigos del episodio).

La anamnesis y exploración clínica deben hacer hincapié en la búsqueda de manifestaciones clínicas de cardiopatía (palpitaciones, síncopes, insuficiencia cardiaca y embolismo sistémico,) y la presencia de signos como arritmia, soplos, etc.).

En un porcentaje elevado de pacientes, el infarto cerebral se precede por ataques isquémicos transitorios (AIT) en el mismo territorio vascular. Aunque existen una serie de manifestaciones clínicas que pueden orientar acerca de la etiología del infarto, los datos clínicos son insuficientes para establecer el diagnóstico etiológico.

AIT es un trastorno episódico y focal de la circulación cerebral o retiniana con una duración de los síntomas inferior a la hora y sin acompañarse de infarto en la resonancia magnética

Los infartos aterotrombóticos aparecen habitualmente en personas con factores de riesgo como HTA, tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia y enfermedad arterioesclerótica generalizada. El inicio suele ser durante el sueño o al despertarse y pueden ir precedidos de ataques isquémicos transitorios en el mismo territorio y la instauración de los síntomas suele producirse de forma progresiva.(Figura 5)

FIGURA 5.

ICTUS ISQUÉMICO. DIAGNÓSTICO

En el ictus por embolia de origen cardiaco, la mayor parte de los casos el déficit se instaura durante la vigilia y en relación con la actividad física. En la (Tabla 4)se detallan las fuentes de embolia cardiaca. La aparición brusca de los síntomas con máximo déficit en minutos tiene lugar en las tres cuartas partes de los pacientes, pero puede observarse en otros tipos de infartos. La disminución del nivel de conciencia al inicio se observa en un tercio de los casos, es posiblemente para la mayoría de autores el rasgo diferenciador más específico, posiblemente en relación con émbolos de gran tamaño. La tendencia a que el infarto afecte a territorios corticales favorece la aparición de crisis convulsiva.

Un fenómeno clínico no patognomónico es la mejoría espectacular del déficit en pocas horas, que se explica por la lisis y migración distal del émbolo desde la arteria cerebral media o carótida interna. La historia previa de embolismos sistémicos, la existencia de AIT o infartos en diferentes territorios y determinados síndromes clínicos sugieren una etiología cardioémbólica: afasia de Wernicke o de Broca, afasia global sin hemiparesia, apraxia ideomotora,hemianopsia homónima aislada, o el síndrome de la rostral de la arteria basilar son manifestaciones frecuentes en pacientes con ictus de origen cardioembólico.

En los infartos de la circulación anterior (carotídeo), la clínica puede ser muy variada, desde un infarto masivo del territorio de las arterias cerebral media y cerebral anterior hasta casos prácticamente asintomáticos. Uno de los síndromes carotídeos típicos es la amaurosis fugax o ceguera monocular transitoria, que en una cuarta parte de los pacientes con estenosis u oclusión sintomática de la carótida interna precede a la instauración de un ictus establecido.

Los infartos lacunares o por enfermedad de pequeño vaso se manifiestan habitualmente a través de los denominados síndromes lacunares típicos.(Figuras 6 y 7)Es importante la exploración clínica más precoz posible para poder hacer el diagnóstico de síndrome lacunar,porque no es excepcional la aparición de signos clínicos fugaces de estirpe cortical que invaliden el diagnóstico de síndrome lacunar.(Tabla 7) La presencia de signos o síntomas de estirpe cortical tales como afasia, apraxia, agnosia, hemianopsia, alteración de la conciencia o crisis epilépticas indican una topografía cortical de la isquemia, por tanto incompatible con una pequeña lesión subcortical o lacunar.

FIGURA 6.

ICTUS LACUNAR. CLÍNICA

FIGURA 7.

ICTUS LACUNAR. ETIOLOGÍA

TABLA 7.

CRITERIOS CLINICOS DE LOS SINDROMES LACUNARES

CÓDIGO ICTUS

Identificación rápida

En el ictus es fundamental el factor tiempo, un paciente tiene mayores posibilidades de mejoría o recuperación cuanto antes pueda ser confirmado el diagnóstico y tratado.

Resulta crucial la identificación rápida del ictus, tanto en el medio extra como intrahospitalario. El Código Ictus permite la rápida identificación, notificación y traslado a un centro de referencia de Ictus de los pacientes con ictus agudo candidatos a beneficiarse de una terapia de reperfusión y/o cuidados especiales en una Unidad de Ictus (UI) y en el menor tiempo posible.7,8(Tabla 8)

 

TABLA 8.

OBJETIVOS

En el ictus es fundamental el factor tiempo, un paciente tiene mayores posibilidades de mejoría o recuperación cuanto antes pueda ser confirmado el diagnóstico y tratado

El sistema requiere una estrecha coordinación dentro de unos límites geográficos definidos entre los servicios de Urgencias médicas, los centros de atención primaria y hospitales comarcales, y el centro de referencia de ictus, donde es posible ofrecer una atención especializada y tratamientos específicos a los pacientes con patología cerebrovascular aguda de forma continuada. De este modo, puede ponerse en marcha el proceso intrahospitalario de diagnóstico y cuidados mientras se traslada al paciente con ictus hasta el Servicio de Urgencias. Aunque existen otras escalas, la más utilizada para detectar un posible ictus es la de Cincinnati que valora simplemente tres aspectos: la asimetría facial, la paresia motora y la alteración del lenguaje. Si uno o más de estos tres signos es anormal, la probabilidad de ictus es alta (>70%).26

Actualmente disponemos de escalas de valoración prehospitalaria para detectar los casos con alta probabilidad de oclusión arterial de un gran vaso, candidatos a tratamiento de reperfusión endovascular y su derivación a centros terciarios de ictus. Un ejemplo es la escala RACE (Rapid Occlusion Evaluation) que evalúa la presencia de asimetría facial, pérdida de fuerza en el miembro superior y en el miembro inferior y si es derecha o izquierda y si se observa o no desviación oculocefálica.27 Puntuaciones iguales o superiores a 5 se consideran predictivas de una oclusión.

La exploración neurológica debe ser completa y precisa. Para homogeneizar los hallazgos de la exploración se utiliza una escala clínica validada, escala NIHSS (del inglés National Institute of Health Stroke Scale), que cuantifica el déficit neurológico, es factor pronóstico de evolución temprana y ayuda en la selección de tratamientos.28 Contiene 15 apartados que evalúan nivel de consciencia, lenguaje, negligencia, campos visuales, movimientos extraoculares, motricidad, ataxia, disartria y sensibilidad.(Tabla 9) La puntuación total oscila entre 0 (completamente normal) y 42 (extremadamente grave).

Para homogeneizar los hallazgos de la exploración se utiliza una escala clínica validada, escala NIHSS, que cuantifica el déficit neurológico
TABLA 9.

ESCALA DE ICTUS DEL NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH (NIH STROKE SCALE)

Fase aguda del ictus

En la fase aguda del ictus se realizarán, lo antes posible: glucemia, electrolitos, recuento y formula, hemograma, plaquetas, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT), estudios de función renal y hepática. Según los datos de la historia clínica, se realizará investigación de tóxicos y test de embarazo. La extracción de estas pruebas no debe en ningún caso demorar el inicio del tratamiento recanalizador (si fuera preciso),siendo la glucemia el único parámetro imprescindible previo al tratamiento con fibrinólisis intravenosa además del estudio de hemostasia en el caso de pacientes en tratamiento anticoagulante.

El estudio urgente de los AIT es también fundamental y en las primeras 24 horas deben realizarse, al menos, las siguientes exploraciones: examen neurológico, analítica básica, ECG, prueba de neuroimagen (TC o RNM) y estudio de troncos supraórticos y Doppler / Duplex transcraneal. En función del caso, el estudio se completará con una prueba neurovascular intracerebral (angio-TC/angio-RNM), un estudio cardiológico completo (ecocardiograma transtorácico/transesofágico, estudio Holter o monitorización ECG continua prolongada) y la extensión del estudio analítico3032

Estratificación del riesgo de recurrencia

Existen escalas que permiten estratificar el riesgo de recurrencia tras un AIT utilizando datos exclusivamente clínicos (ABCD, ABCD2) o clínicos y de neuroimagen y neurovasculares (ABCD2-I). Destaca la escala ABCD2, que otorga 1 o 2 puntos a los siguientes ítems: edad (age) ≥ 60 años [1 punto]; hipertensión arterial (blood pressure) ≥ 140/90 mmHg [1 punto]; clínica (clinical features): sintomatología motora unilateral [2 puntos], o alteración del lenguaje sin
afectación motora acompañante [1 punto]; duración de los síntomas (duration) ≥ 60 min [2 puntos] o 10-59 min [1 punto] y diabetes [1 punto]. Los pacientes que puntúan 6 o 7 (alto riesgo) tienen un riesgo de ictus del 8,1% durante los primeros 2 días, los de riesgo medio (puntuación 4-5) de 4,1% y los de riesgo bajo (0-3 puntos) del 1%.3334(Tabla 10)

TABLA 10.

ESCALA ABCD2

Estratificación del riesgo de recurrencia

Estudios de neuroimagen
Las técnicas de neuroimagen son fundamentales en la fase aguda del infarto cerebral. El motivo fundamental del estudio de neuroimagen (TC o RNM) es confirmar el diagnóstico, diferenciar el ictus isquémico de la hemorragia cerebral y descartar otros procesos que puedan confundirse con un ictus (Tabla 11) y seleccionar a los pacientes para la mejor terapia recanalizadora en función de la extensión del infarto cerebral y de la presencia o no de oclusión de gran vaso. Constituye una prueba fundamental para el diagnóstico y manejo de los pacientes con sospecha de ictus.

TABLA 11.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DEL INFARTO CEREBRAL

Las técnicas de neuroimagen son fundamentales en la fase aguda del infarto cerebral para confirmar el diagnóstico, diferenciar el ictus isquémico de la hemorragia cerebral y descartar otros procesos que puedan confundirse con un ictus

La TC cerebral es una exploración básica accesible, rápida y de elección en la fase aguda del infarto cerebral por su alta disponibilidad y rapidez que debe realizarse de forma inmediata en un paciente con sospecha de ictus agudo, y suele ser suficiente para guiar una trombólisis endovenosa.3235En fase aguda, las primeras seis horas, los signos de isquemia suelen ser muy sutiles, pero es muy importante saber identificarlos (hipoatenuación que afecta un tercio o más del territorio de la arteria cerebral media (ACM), oscurecimiento del núcleo lenticular,borramiento de surcos, hipoatenuación parenquimatosa focal, pérdida del ribete insular u oscurecimiento de la cisura de Silvio, signo de la ACM hiperdensa (hiperatenuación) y pérdida de la diferenciación sustancia gris-blanca en los núcleos de la base). Estos signos precoces se asocian con peor evolución, pero no deben considerarse para descartar a pacientes que puedan beneficiarse de un tratamiento recanalizador.32

La TC cerebral es una exploración básica accesible, rápida y de elección en la fase aguda del infarto cerebral por su alta disponibilidad y rapidez que debe realizarse de forma inmediata en un paciente con sospecha de ictus agudo

Los criterios ASPECTS (siglas del inglés The Alberta stroke program early CT score) se han diseñado para estandarizar el reconocimiento de los signos de isquemia cerebral. Su valor se calcula a partir de dos cortes axiales estándar en la TC: una a nivel del tálamo y núcleos de la base y otro justo rostral a los núcleos de la base. Se divide al territorio de la ACM en 10 regiones de interés y se resta un punto por cada región en la que se observe hipodensidad del parénquima cerebral. Una TC normal tendrá un ASPECT de 10 puntos mientras que una hipodensidad difusa a lo largo de todo el territorio de la ACMD tendrá un valor de 0.36 Con la TC helicoidal o multicorte, es posible obtener estudios de TC angiografía o Angio TC y TC perfusión que permiten disponer de información sobre la presencia de lesiones arteriales (oclusión o estenosis) y el estado hemodinámico del parénquima cerebral.

La RMN es mucho menos accesible, (no es una técnica disponible de urgencias en todos los centros hospitalarios, la exploración es más larga, y requiere una alta colaboración por parte del paciente), especialmente en la fase aguda, pero la información que aporta es muy relevante, en especial la RNM multimodal con perfusión-difusión, angio-RNM y eco-gradiente en T2, ya que puede identificar las lesiones isquémicas de forma muy rápida usando la secuencia de difusión (DWI), descartar sangrados, incluso pequeños (secuencia eco-gradiente T2), secuencias T2 potenciadas con recuperación de inversión atenuada de fluido (Fluid-attenuated inversion recovery o FLAIR), localizar la arteria ocluida (angio-RNM) y poner de manifiesto, si existen, las áreas de penumbra (mismacth perfusión-difusión). Gracias a estas técnicas se puede distinguir el núcleo del infarto o “core” de la penumbra isquémica. Como veremos, el avance de estas técnicas ha hecho posible ampliar la ventana de tratamiento hasta las 24 horas para aquellos pacientes que presenten un núcleo de infarto pequeño con una gran área de penumbra isquémica.3739

Estudio neurovascular

El estudio neurosonológico (Doppler o eco-Doppler): Dúplex de troncos supraáórticos, Dúplex transcraneal ) es muy útil en la fase aguda al permitir identificar y monitorizar de forma no invasiva las estenosis/oclusiones intra-arteriales, monitorizar el tratamiento con rt-PA para identificar la recanalización arterial y como actuar como adyuvante. Es un método rápido, no invasivo, que puede realizarse con equipos portátiles. El estudio transcraneal puede detectar estenosis en arterias intracraneales, complementa el estudio de estenosis de arterias cervicales evaluando la presencia de vascularización colateral y estudios de reserva hemodinámica; también tiene utilidad para la detección de microembolias, detección del shunt derecha-izquierda (foramen oval permeable).

Angio TC y Angio RM

Ambas técnicas se obtienen mediante la inyección intravenosa de un bolo de contraste (contraste yodado en el caso del TC y contraste paramagnético con gadolinio en el caso de la RM)y permiten identificar con alta precisión anomalías vasculares causantes de infartos cerebrales: ateromatosis, disecciones u oclusiones vasculares, además de proporcionar información sobre las circulación colateral a través del polígono de Willis y de las arterias leptomeníngeas.32,37El Angio-TC tiene una sensibilidad del 98% para detectar estenosis intracraneales y una sensibilidad del 100% para la detección de oclusiones arteriales, siendo la técnica de elección para el estudio neurovascular en la fase aguda del infarto cerebral por su rapidez, precisión y disponibilidad.

La TC cerebral es una exploración básica accesible, rápida y de elección en la fase aguda del infarto cerebral por su alta disponibilidad y rapidez que debe realizarse de forma inmediata en un paciente con sospecha de ictus agudo

Evaluación cardiológica
El motivo fundamental del estudio cardiológico es descartar la existencia de una cardiopatía embolígena.
El ecocardiograma transtorácico está indicado en el ictus criptogénico de cualquier edad, y es una técnica muy sensible para estudiar las estructuras valvulares, las cavidades cardiaca y la función ventricular. Una exhaustiva investigación de las posibles fuentes cardioembólicas con ecocardiografía y detección de arritmias aumenta el porcentaje de pacientes con ictus causados por FA. Sin embargo, la monitorización ECG de 24 horas parece claramente insuficiente, incluso inferior al control ECG durante tres días. En pacientes con ictus, la monitorización ECG en la unidad de Ictus y el ECG Holter de 24 horas, identifican una FA paroxística (FAP) en un porcentaje de pacientes que va del 1% al 12%.19
En pacientes con ictus criptogénico, es recomendable una monitorización electrocardiográfica no invasiva durante un período de varios días para detectar una FAP. Los dispositivos de monitorización prolongada implantables o no implantables han demostrado ser superiores al ECG-Holter en la detección de FA paroxística en pacientes con ictus criptogénico. Las guías de práctica clínica los recomiendan en los casos de pacientes con ictus criptogénicos con alta sospecha de origen cardioembólico23

El ecocardiograma transesofágico está indicado en pacientes jóvenes con ictus criptogénico y estudio ETT normal, especialmente cuando se pretenda estudiar el tabique interauricular, la orejuela izquierda o el arco aórtico.
En pacientes con ictus criptogénico se recomienda la monitorización electrocardiográfica no invasiva durante un período de varios días para detectar una FAP.

El ecocardiograma transesofágico está indicado en pacientes jóvenes con ictus criptogénico

Exploraciones especiales

Tratan de identificar causas inhabituales de ictus y, por tanto, estarán indicadas cuando se haya descartado convenientemente el origen aterotrombótico, cardiaco y lacunar. La realización de estudios complejos de coagulación se aconseja cuando existe historia familiar de trombofilia, en jóvenes sin causa conocida de ictus, en pacientes con cáncer en los que se sospecha una trombofilia asociada, en pacientes con TVP y/o TEP (o con historia previa) y en pacientes en FA en tratamiento con anticoagulante y que presentan ictus con INR en rango terapéutico.

Según las características del cuadro puede ser necesario realizar determinaciones complejas, estudios genéticos, biopsia muscular, estudio de LCR, etc. Deben tenerse en cuenta especialmente cuando existen síntomas “atípicos”, como fiebre, signos inflamatorios sistémicos, alteraciones cutáneas, afectación de otros órganos, cuadro meníngeo o crisis epilépticas, entre otros.

Tratamiento

En fase aguda, resulta esencial una adecuada organización asistencial: el paciente debe ser atendido por los servicios de Urgencias de forma rápida y ser traslado a un hospital donde se le pueda proporcionar el tratamiento y cuidados adecuados. Los pacientes se benefician de una atención por neurólogos expertos en UI. En el caso de los hospitales de área o aquellos que tienen equipos de ictus (EI) sin neurólogo de guardia las 24 horas del día, se recomienda disponer de un sistema de Tele-ictus con conexión a su UI de referencia.

Medidas generales

Inmediatamente después de la atención en el servicio de Urgencias y de realizar los estudios dirigidos a establecer el diagnóstico de ictus isquémico, de forma paralela y con el factor tiempo como elemento primordial se debe poner en marcha el protocolo terapéutico con las medidas específicas y generales encaminadas a revertir o reducir los efectos de la isquemia cerebral:

 

1. Recanalización precoz de la arteria cerebral ocluida con la consiguiente reperfusión del tejido cerebral recuperable (tratamiento de reperfusión).
2. Cerebroprotección en la Unidad de Ictus: mantener viable el tejido en penumbra isquémica el mayor tiempo posible, protegiéndolo de la lesión isquémica, evitando el crecimiento del infarto cerebral, preservar la integridad de la barrera hematoencefálica para disminuir el riesgo de transformación hemorrágica, e iniciar los procesos de reparación cerebral.
3. Prevención de la reoclusión arterial (mantener permeable el vaso una vez recanalizado) y de la recurrencia precoz.
4. Instauración de las medidas de prevención secundaria

La atención neurológica urgente y las Unidades de Ictus (UI) son los dos pilares básicos del tratamiento del ictus en la fase aguda. La UI es el recurso más eficiente para el tratamiento del ictus en fase aguda ya que reduce la mortalidad, la dependencia y la necesidad de cuidados institucionales en los pacientes que han sufrido un ictus. El beneficio además de ser independiente de la edad, sexo, gravedad del déficit neurológico al ingreso y tipo de ictus, se mantiene en el tiempo y es coste-efectivo.41,42Todos los pacientes con ictus en fase aguda deben tener garantizado el acceso a una UI.7,8,32,42,43

El Centro de Referencia de Ictus (CRI) representa el nivel hospitalario de mayor complejidad para la atención de pacientes con ictus o con patología cerebrovascular compleja capacitado para evaluar, proveer cuidados y administrar tratamientos especializados, entre los que destaca el neurointervencionismo.8,9

El ingreso en la UI tiene lugar inmediatamente después de la valoración e inicio del tratamiento en el servicio de Urgencias. El objetivo debe ser que todo paciente con ictus isquémico agudo, y según las recomendaciones vigentes, tenga acceso a dichos tratamientos. Permanecerá en ella al menos las primeras 48 horas, período en el que se producen la mayoría de las complicaciones, por ello durante su estancia en la unidad de ictus se procederá a la aplicación de las siguientes medidas.

En cuanto a las estrategias de actuación:
• Se realizará una monitorización clínica y monitorización de forma continua y no invasiva de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca, de la frecuencia respiratoria y de la saturación de oxígeno.
• Se determinará la glucemia capilar cada 6 horas durante las primeras 24 horas, manteniéndolas posteriormente en pacientes diabéticos o glucemias capilares > 120 mg/dL.
• Se realizará control de la temperatura cada 4 horas las primeras 48 horas y por turnos el resto de días.
• Se hará un ECG al ingreso, cada 24 horas y cuando el sensor de arritmias de monitorización así lo indique.

El mantenimiento de la homeostasis cerebral dentro de límites normales, de la presión arterial, glucemia, oxigenación y temperatura, muestra un efecto determinante sobre la evolución del ictus isquémico.43,45(Figura 8)

FIGURA 8.

TRATAMIENTO GENERAL EN LA UNIDAD DE ICTUS

Tratamiento trombolítico endovenoso

a) Activador tisular del plasminógeno (Alteplasa) (rt-PA) ≤ 4,5 horas.

Objetivo: lograr la recanalización más precoz posible de la arteria ocluida y la reperfusión cerebral. El rt-PA a dosis de 0,9 mg/kg por vía endovenosa constituye actualmente el único tratamiento trombolítico aprobado para el ictus isquémico. Debe administrarse lo antes posible, en general en menos de 4,5 horas en el caso de la fibrinólisis intravenosa.

Los criterios de selección para el uso de rt-PA endovenoso y su protocolo de administración se muestran en la Tabla. 15. El beneficio es mayor cuanto más precozmente se administre (De 0 a 1,5 horas: NNT 5; de 1,5 a 3 horas: NNT 9; de 3 a 4,5 horas: NNT 15). El beneficio se observa independientemente de la edad o la gravedad del déficit inicial, aunque en pacientes ancianos y en los casos con mayor déficit inicial el pronóstico final es peor, tanto en tratados como no tratados. Se recomienda que el tiempo puerta-aguja sea inferior a 15 minutos.32,43,46

Salvo en pacientes con historia de previa de enfermedad hematológica o tratamiento anticoagulante, no debe esperarse a los resultados de la analítica, pudiendo revisarse éstos a posteriori.
Todo paciente con sospecha de ictus isquémico agudo dentro de las 4,5 horas del inicio de los síntomas es un posible candidato para recibir tratamiento intravenoso con rtPA. La exploración TC sin contraste realizada sin demora permite su indicación y administración en la misma sala de radiología, mientras se prosigue el estudio con la realización de estudio angio-TC el cual permitirá verificar si existe una oclusión de gran vaso y de esta forma, directamente sin más demora indicar el tratamiento endovascular. Si el paciente cumple criterios para activación del Código Ictus pero tiene alguna contraindicación para la administración de tratamiento trombolítico IV hay que comprobar si puede beneficiarse de tratamiento endovascular.

Salvo en pacientes con historia de previa de enfermedad hematológica o tratamiento anticoagulante, no debe esperarse a los
resultados de la analítica, pudiendo revisarse éstos a posteriori

b) Trombolisis endovenosa con alteplase en ventana ≥ 4,5 horas.
Más allá de las 4,5 horas se puede ampliar la ventana temporal empleando como criterio de selección principal la detección de tejido cerebral rescatable mediante técnicas de neuroimagen avanzada. En pacientes con ictus del despertar el rtPA puede ser eficaz con el estudio de RM, la ausencia de lesión isquémica visible en secuencias FLAIR, pero si en secuencias DWI implica un tiempo de evolución del ictus inferior a 4,5 horas y permitiría el tratamiento.

En pacientes con ictus del despertar el rtPA puede ser eficaz con el estudio de RM, la ausencia de lesión isquémica visible en secuencias FLAIR

c) Trombolíticos en combinación con otros fármacos adyuvantes.

No disponemos de indicaciones, aunque se está investigando en la actualidad la combinación de fármacos trombolíticos, fundamentalmente el rt-PA, con otros fármacos antitrombóticos, inhibidores directos de la trombina (Argatroban) y antagonistas de la glicoproteína GPIIb-IIIa con la intención de potenciar la acción lítica del rt-PA y disminuir el riesgo de retrombosis.32,47
En cuanto a los antiagregantes plaquetarios, un ensayo clínico que estudió la eficacia y seguridad de la combinación de rt-PA endovenoso con 300 mg de ácido acetilsalicílico, demostró que el uso de aspirina endovenosa no aportó beneficio clínico e incrementó el riesgo de complicaciones hemorrágicas48

Tratamiento endovascular (neurointervencionismo)

El tratamiento endovascular (TEV) en el ictus isquémico agudo asociado a oclusión de gran vaso, ha demostrado mejorar significativamente la independencia funcional sin aumentar la tasa de hemorragias sintomáticas ni la mortalidad frente al mejor tratamiento médico, con una OR de 2,39 (metaanálisis englobando los ensayos con stents recuperables).4953

La adecuada selección de los pacientes con confirmación de oclusión de gran vaso, el empleo de stents recuperables y la reducción en la demora hasta el inicio del tratamiento se consideran pilares fundamentales para su éxito. Dos trabajos muy recientes (DAWN, DEFUSE 3) han demostrado que algunos pacientes pueden beneficiarse del tratamiento endovascular hasta 16 y 24 horas después de iniciados los síntomas, si la neuroimagen avanzada con TC y RM demuestra la presencia de tejido salvable.54,55

La adecuada selección de los pacientes con confirmación de oclusión de gran vaso, el empleo de stents recuperables y la reducción en la demora hasta el inicio del tratamiento se consideran pilares fundamentales para su éxito

La indicación de la trombectomía mecánica en un paciente con ictus isquémico agudo precisa una moderada afectación clínica con una mínima afectación radiológica en el parénquima con demostración de tejido viable (con TAC si menos de 4,5 horas de evolución y TAC-perfusión/RM perfusión si presenta más de 4,5 horas o si tenemos dudas en menos 4,5 horas) y oclusión de gran vaso.

Criterios de inclusión/exclusión

Edad. No debe ser considerada en sí misma como criterio absoluto siempre que el paciente cumpla el resto de condiciones, no presente comorbilidades graves y su situación clínica permita tolerar el procedimiento. En pacientes menores de 18 años, puede ser una opción terapéutica en casos debidamente seleccionados.

Tratamiento trombolítico intravenoso previo. No debe ser considerado un criterio de exclusión. Aunque el paciente sea candidato a recibir tratamiento endovascular, si no existe contraindicación el paciente debe recibir previamente el tratamiento con rt-PA iv. No se recomienda mantener un tiempo de observación antes de iniciar el procedimiento endovascular para objetivar una respuesta clínica al rtpa iv. La cadena asistencial para el TEV de un paciente candidato debería iniciarse en el mismo momento de iniciarse el tratamiento intravenoso.32,54
Pacientes anticoagulados. Constituye uno de los principales motivos de TEV primario (sin tratamiento trombolítico previo) y aunque los riesgos de complicaciones hemorrágicas pueden ser mayores, el procedimiento debe valorarse individualmente dado el potencial beneficio. Esta recomendación incluye tanto a los pacientes anticoagulados con anti Vit-K como aquellos con anticoagulantes de acción directa.
NIHS < 6 puntos. Si el paciente cumple con todos los criterios establecidos previos, no parece razonable desestimar el tratamiento. El deterioro neurológico precoz por fallo de circulación colateral debe tenerse en cuenta.

Oclusiones arteriales diferentes a ACI / M1. En los ensayos clínicos se han incluido muy pocos pacientes con oclusiones de segmentos más distales de la ACM (M2 o M3) y arterias de menor calibre como las arterias cerebral anterior, posterior o vertebral. Por tanto, aunque técnicamente pueden ser realizados, la evidencia que respalda esta indicación así como el balance riesgo / beneficio es menor.
Trombosis de la arteria basilar. Si bien no disponemos de evidencia procedente de los ensayos clínicos, numerosos estudios describen las superiores tasas de recanalización con el TEV, asociadas en muchos casos a mejor pronóstico. Se debe contemplar este tratamiento en ventanas temporales de hasta 24 horas en casos de clínica establecida o > 24 horas si fluctuante, estando contraindicado en casos de coma establecido, abolición persistente de reflejos de tronco, o existencia en pruebas de neuroimagen (preferentemente RM) de lesión extensa en troncoencéfalo.
ASPECTS < 6. Pacientes con estas puntuaciones han sido incluidos en algunos ensayos clínicos, pero los beneficios hasta el momento no están claros y las posibilidades de evolución favorable aunque existen, son bajas.

TEV 6-24 horas. En pacientes seleccionados con hora de inicio de los síntomas desconocida,se puede administrar el tratamiento intravenoso o ampliar la ventana de tiempo hasta 16 y 24 horas para el caso de la trombectomía mecánica si la neuroimagen avanzada demuestra la existencia de tejido salvable.24,27,34Dependencia previa. La situación de dependencia previa al ictus debe ser valorada, especialmente en aquellas situaciones límite de mR = 2 (independiente pero con alguna limitación) en el que el tratamiento puede ser beneficioso.

Embarazo, alergia al contraste yodado, inestabilidad hemodinámica o hiperglucemia,trombofilias, endocarditis bacteriana. Todas ellas son circunstancias que requieren la aplicación de medidas específicas de precaución así como terapéuticas especiales para disminuir el riesgo de complicaciones.

Respecto al manejo anestésico, hasta disponer de mayor evidencia, parece razonable que el manejo anestésico del paciente durante el procedimiento sea mediante una sedación consciente siempre que sea posible. De todas formas, la decisión última de la técnica seleccionada se individualizará en función de los factores de riesgo del paciente, de la tolerancia al procedimiento y otras características clínicas.32

Respecto a la angioplastia vs stenting de la arteria carótida interna en fase aguda en lesiones en tandem. La angioplastia simple puede aumentar el riesgo de re-estenosis y recurrencia isquémica, mientras que la colocación en fase aguda de un stent conlleva el riesgo hemorrágico de precisar la doble antiagregación para evitar su trombosis. En caso de stenting en fase aguda,tampoco está establecido el mejor régimen de antiagregación. Los riesgos de trombosis aguda del stent y transformación hemorrágica del infarto deben ser adecuadamente balanceados: si el paciente no ha recibido tratamiento con rtPA, puede ser razonable comenzar de forma precoz con doble antiagregación. Si el paciente ha recibido previamente rtPA, puede ser razonable iniciar en fase aguda antiagregación simple durante el procedimiento y demorar a las 24 horas el inicio de la doble antiagregación para disminuir el riesgo de sangrado.32,57

La angioplastia simple puede aumentar el riesgo de re-estenosis y recurrencia isquémica,mientras que la colocación en fase aguda de un stent conlleva el riesgo hemorrágico de precisar la doble antiagregación para evitar su trombosis

• Los pacientes con ictus isquémico agudo que llegan dentro de las 6 horas deben evaluarse pensando en la posibilidad de realizar el tratamiento endovascular. Estudio de neuroimagen con TC cerebral sin contraste (ASPECTS) y Angio TC sin demora, desde arco a vértice,incluida la circulación extracraneal e intracraneal, y verificación de oclusión de gran vaso.La tomografía computarizada avanzada, como la perfusión TC (CTP) o la multifase o la AngioTC dinámica (para evaluar vasos colaterales piales) puede ser considerada como parte de la imagen inicial para ayudar a la selección del paciente, sin que ello suponga retraso sustancial al mismo.
• La posibilidad de TEV debe ser valorada ante todo paciente con ictus isquémico agudo de inicio 6-24 horas (presentación tardía, inicio desconocido o del despertar) que cumpla los criterios de selección y el procedimiento de neuroimagen avanzada demuestre la existencia de tejido salvable. El estudio se realizará sin demora alguna con TC sin contraste, Angio TC y CTP o MRI con ARM y PRM según protocolo. La modalidad de imagen debe basarse en la disponibilidad más inmediata y los recursos locales.(Figura 9)

• No existe consenso en la actualidad sobre cómo prevenir y tratar la reoclusión arterial. En las situaciones con mayor riesgo de reoclusión (oclusión en tándem carótida interna-cerebral media y oclusión aterotrombótica de la arteria basilar). En ausencia de posibilidad de neurointervencionismo, la combinación de trombolíticos con antitrombóticos se encuentra en investigación.

FIGURA 9.

PROPUESTA DE PROTOCOLO DE ACTUACIÓN SEGÚN EL TIEMPO DE EVOLUCIÓN DESDE EL INICIO DE LOS SÍNTOMAS Y DE ACUERDO A LOS CRITERIOS DE ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS CON RESULTADOS POSITIVOS (DAWN, DEFUSE-3, WAKE-UP STROKE).

El estudio TC multimodal/RM multiparamétrica permitirán establecer si existe oclusión de gran vaso (angio-TC/anfio-RM), volumen de lesión establecida (CBV/DWI) y área de perfusión isquémica (MTT/PWI) que permitirán conocer el área de penumbra isquémica potencialmente salvable.
DEFUSE-3: 6-16 horas, oclusión proximal ACM(M1) o TICA, con volumen de infarto establecido <70 ml y penumbra >1.8 (cociente volumen de tejido isquémico (perfusión) /lesión establecida).
DAWN: 6-24 horas, oclusión proximal ACM(M1) o TICA, con NIHSS >10 y volumen de infarto establecido <31 ml (si edad <80 a.) o <21 ml (si edad >80 a.). Si edad <80 e NIHSS >20, tratamiento hasta 51

Anticoagulación en la fase aguda
En fase aguda, la decisión de iniciar la anticoagulación es controvertida, y debería individualizarse en cada paciente, teniendo en cuenta por un lado el riesgo de re-embolización precoz, y por otro el riesgo de transformación hemorrágica del infarto isquémico. Fuera de los supuestos en los que está indicada la anticoagulación urgente se recomienda diferir el inicio de la anticoagulación hasta la estabilización del paciente y al menos siete días cuando se trate de infartos extensos.

PREVENCIÓN SECUNDARIA

Hábitos de vida y factores de riesgo58,59
• La intervención sobre los hábitos de vida resulta de gran importancia en la prevención secundaria del ictus: cese del hábito tabáquico, dieta adecuada, ejercicio y control de peso. Hábitos de vida saludables: en general, se recomienda la abstención del hábito tabáquico, alcohol y otros tóxicos. Está recomendado la realización de ejercicio físico aeróbico y realizar una alimentación basada en la dieta mediterránea.
• HTA. Transcurridos los primeros días tras un ictus, es necesario mantener cifras por debajo de 130 mmHg y 80 mmHg para la presión sistólica y diastólica respectivamente.No existen recomendaciones específicas en cuanto al tipo de antihipertensivo, pero tanto el perindopril como la indapamida han demostrado su eficacia en la reducción de ictus
recurrentes en pacientes con infarto cerebral.
• Dislipemia. En general, se recomienda el tratamiento intensivo con estatinas en aquellos pacientes con ictus isquémico de etiología no cardioembólica, con un objetivo de LDL por debajo de 70 mg/dL o al menos una reducción de los valores al 50% si las cifras están entre 70 y 135 mg/dL. En los casos en que no se consiguen estos niveles puede ser útil añadir fenofibrato o un inhibidor de la PCSK9, especialmente indicado en la hipercolesterolemia familiar.
• DM e hiperglucemia. El buen control glucémico es importante en la reducción del riesgo
de nuevos eventos cerebrovasculares. En los últimos años se han publicado ensayos clínicos con antidiabéticos orales que han demostrado reducción del riesgo vascular global.De ellos, hasta el momento sólo la semaglutida (un análogo de GLP-1) y pioglitazona (un antidiabético oral que aumenta la sensibilidad a la insulina) han demostrado reducir el riesgo de sufrir un nuevo ictus isquémico en prevención secundaria, además de reducir la tasa de conversión a DM tipo 2 a los pacientes con intolerancia hidrocarbonada.
• SAOS. Se recomienda descartar su presencia y, en caso positivo, emplear terapia de presión positiva continua sobre la vía respiratoria (conocido como CPAP).

Prevención de ictus isquémico de origen aterotrombótico y lacunar

Se recomienda el uso de antiagregantes plaquetarios y, en pacientes seleccionados, endarterectomía carotídea o angioplastia transluminal percutánea.

Ictus aterotrombótico
Debe recomendarse antiagregación con ácido acetil salicílico (AAS) entre 100 y 300 mg o clopidogrel 75 mg. En el caso de estenosis de arterias intracraneales se recomienda la doble antiagregación con AAS y clopidogrel durante 90 días, seguido de un antiagregante de forma indefinida, según los resultados del estudio SAMPRI.

Una indicación posible de la combinación AAS y Clopidogrel, podría ser el tratamiento de fase aguda, en las primeras 24 horas tras el ictus o AIT, manteniendo el tratamiento durante un periodo no superior a los tres meses, que constituye el periodo de mayor riesgo (21-90 días). Ticagrelor no demostró superioridad frente a AAS en pacientes con AIT o ictus isquémico. Sin embargo, un estudio post-hoc reveló un posible beneficio del Ticagrelor en pacientes con enfermedad ateromatosa (estenosis ipsilateral < 50% o ateromatosis del arco aórtico.60,61

La endarterectomía carotídea está indicada en pacientes con estenosis carotídea del 70-99% sintomática. En los pacientes con estenosis carotídea del 50-69% sintomática se podría considerar la realización de endarterectomía carotídea, pero teniendo en cuenta variables que pueden condicionar la relación riesgo-beneficio.

La angioplastia con stent puede ser una opción en aquellos casos en que se considere necesaria una intervención y no pueda realizarse la endarterectomía carotídea. La angioplastia presenta un mayor riesgo de ictus peripreocedimiento, mientras que la endarterectomía se asocia con mayor riesgo de IAM.

Aunque no existe consenso, estenosis asintomáticas mayores del 70% o estenosis sintomáticas menores del 70% pueden ser tratadas en función de las características del paciente, y los estudios complementarios.

Aunque no existe consenso, estenosis asintomáticas mayores del 70% o estenosis sintomáticas menores del 70% pueden ser
tratadas en función de las características del paciente, y los estudios complementarios

En el caso de ictus asociados a ateromatosis del cayado aórtico, se recomienda el tratamiento con antiagregación

Ictus lacunar
Está indicado el tratamiento con antiagregación (AAS y/o clopidogrel), además de un estricto control de la tensión arterial y otros factores de riesgo vascular.

Prevención de ictus isquémico de origen cardioembólico

En pacientes con una causa cardioembólica mayor, el tratamiento de elección es la anticoagulación oral. El embolismo cerebral es la complicación más importante de la fibrilación auricular no valvular, siendo el factor de riesgo principal para padecer un ictus, tras la hipertensión arterial, elevando el riesgo entre 4 y 5 veces. Tal es su importancia que se estima que es responsable del 50% de los ictus de origen cardioembólico y de aproximadamente un 25-30% del total de los ictus isquémicos. Los ictus producidos por FANV son más graves, producen generalmente mayor discapacidad y mortalidad y ocurren en edades más avanzadas que los ictus no cardioembólicos.

El embolismo cerebral es la complicación más importante de la fibrilación auricular no valvular

Los anticoagulantes orales de acción directa: dabigatrán, apixabán, rivaroxabán y edoxabán son de primera elección en el tratamiento de la FA no valvular por su mucho menor riesgo de hemorragia cerebral en comparación con los anti-vitamina K y un perfil de eficacia similar o mejor en algunos casos. Para prótesis metálicas, trombos intracardíacos y otras causas cardioembólicas mayores, la anticoagulación debe hacerse con heparinas y fármacos anti-vitamina k.

En pacientes con FOP, sin embargo, la antiagregación es no inferior a la anticoagulación,con menores tasas de eventos hemorrágicos. En aquellos pacientes en los que se encuentre la presencia de un FOP, habiéndose excluído otras causas de infarto cerebral y especialmente en menores de 60 años, si éste es de gran tamaño o asocia un aneurisma del septo interauricular, el cierre percutáneo del mismo es superior a la antiagregación en la prevención secundaria del ictus.

Prevención del ictus isquémico criptogénico
Se recomienda la antiagregación plaquetaria como primera medida terapéutica. En el ictus isquémico de etiología no determinada por estudio incompleto se deberá completar éste para poder iniciar el tratamiento más adecuado, y en el caso del ictus isquémico con varias etiologías posibles, se aplicará el tratamiento según la etiología de mayor riesgo de recurrencia y, si es posible, actuar sobre todos ellos.
Una parte importante de pacientes con ictus criptogénico pueden estar en relación con la fibrilación auricular paroxística asintomática lo que refuerza la necesidad realizar un protocolo de estudio exhaustivo. También un grupo de estos pacientes tiene un foramen oval permeable (FOP).
En relación al posible papel de los anticoagulantes de acción directa frente al ácido acetilsalicílico en la prevención de ictus recurrente en pacientes con criterios ESUS, disponemos de los resultados del estudio NAVIGATE- ESUS, finalizado prematuramente debido a un mayor riesgo de hemorragia grave en los pacientes tratados con rivaroxabán 15 mg y a la ausencia de beneficio en la reducción de riesgo de ictus recurrente frente al AAS.63 El estudio RESPECT ESUS comparó la eficacia y seguridad de dabigatran (110 mg o 150 mg) dos veces al día frente al ácido acetilsalicílico (100 mg una vez al día) en el análisis de 2695 pacientes en cada grupo, la tasa anual de ictus isquémico recurrente fue del 4,0%.en el grupo de dabigatran y frente al 4,7% en el grupo de aspirina (HR, 0.84; IC del 95%, 0,68 a 1,03) con una tasa de hemorragia grave similar en ambos grupos.64 Se intuyó un posible efecto favorable para el dabigatrán a más largo plazo y en pacientes >75 años, presumiblemente debido a la más alta incidencia de fibrilación auricular en este grupo de edad. Está en marcha el ensayo ATTICUS que compara apixaban 5 m /12 h vs AAS 100 mg.
En opinión de algunos expertos la actual definición de ESUS sigue siendo demasiado amplia,ya que permite la inclusión de pacientes que no muestran beneficio con la anticoagulación oral. Los esfuerzos deben dirigirse hacía un diagnóstico etiológico más preciso.65

Una parte importante de pacientes con ictus criptogénico pueden estar en relación con la fibrilación auricular paroxística asintomática lo que refuerza la necesidad realizar un protocolo de estudio exhaustivo

Prevención del ictus isquémico de causa inhabitual o infrecuente

Tratamiento encaminado a tratar la causa desencadenante. En los trastornos congénitos de la coagulación y en función del tipo y mecanismo del ictus, se decidirá entre anticoagulación y antiagregación. En el caso de las disecciones arteriales, la antiagregación se recomienda por encima de la anticoagulación.

En pacientes con hiperhomocisteinemia está recomendado el tratamiento con ácido fólico y vitamina B12.

Prevención del ictus de origen indeterminado

Está recomendado realizar un estudio amplio y exhaustivo en todos aquellos pacientes en los que no se detecte la etiología. Si tras esto el estudio sigue siendo no concluyente se recomienda antiagregación. En el caso de que se encuentren varias causas, se deberá tratar aquella con mayor riesgo de recurrencia.(Figura 10)

FIGURA 10.

PREVENCIÓN SECUNDARIA

BIBLIOGRAFÍA

3.4

ENFERMEDAD ARTERIAL
PERIFÉRICA

Dra. Carmen Fernández Capitán

Introducción

La enfermedad arterial periférica (EAP) se caracteriza por la interrupción del flujo sanguíneo a un determinado territorio del organismo (excluyendo la circulación coronaria y cerebral) debida a la oclusión aguda o crónica de la arteria que lo irriga, con la consiguiente hipoperfusión, hipoxia y, si no se restablece la circulación, necrosis tisular (Figura 1). La obstrucción arterial puede producirse por embolia o trombosis.

En más del 90% de los casos la disminución del flujo sanguíneo se produce por la formación de placas de ateroma en la pared de las arterias, que a medida que crecen van obstruyendo el flujo arterial, produciendo una isquemia arterial crónica. La ruptura de la placa de ateroma da lugar a la formación de un trombo arterial (fenómeno conocido como aterotrombosis)12, lo que origina una isquemia aguda de origen trombótico.

FIGURA 1.

Oclusión aguda o crónica de la arteria

En más del 90% de los casos, la disminución del flujo sanguíneo se produce por la formación de placas de ateroma en la pared de las arterias

Menos frecuente es la obstrucción de la arteria como consecuencia de embolismos de material procedente de otros territorios vasculares, como fragmentos de trombos cardiacos en el infarto de miocardio o en la fibrilación auricular, o embolismos arterio-arteriales (embolismo graso, aneurisma, placa de ateroma, etc.), que dan lugar a una isquemia aguda de origen embólico.

En la práctica habitual, el término EAP se utiliza para referirse a la isquemia de las extremidades inferiores (EEII) de origen arterioesclerótico, que es el objetivo de este tema.

EPIDEMIOLOGÍA Y RELEVANCIA

La prevalencia de la EAP ha sido evaluada en múltiples estudios epidemiológicos45 y varía entre el 3 y el 18%. Generalmente aparece después de los 50 años, con un aumento exponencial con la edad yafecta aproximadamente a un 20% de las personas mayores de 70 años.69Su prevalencia está infraestimada ya que en muchos casos la enfermedad es asintomática (proporción de EAP sintomática es de 1:3 a 1:5 de todos los pacientes con EAP).(Tabla 1)
El número total de personas con EAP ha aumentado un 23% en la última década como resultado del aumento de la población total, del envejecimiento global, y de mayor incidencia de factores de riesgo como la diabetes en todo el mundo o el tabaquismo en países de ingresos medios y bajos.10
El mejor método para determinar la prevalencia de la EAP es la realización del índice tobillo/ brazo (ITB). El diagnóstico se realiza cuando el valor del ITB es inferior a 0,9.10,11
La prevalencia de la EAP en España ha sido objeto de diversos estudios realizados en el ámbito de Atención Primaria (AP) principalmente mediante la utilización del ITB. Según estos trabajos,12,17 la prevalencia de EAP en la población general española varía entre el 4,5-8,5%; de la que el 3,83-24,5% es asintomática y 6-29,3% se puede presentar como claudicación intermitente.6

El mejor método para determinar la prevalencia de la EAP es la realización del índice tobillo/brazo (ITB)
TABLA 1.

Estudios de prevalencia de la EAP en España

La EAP aumenta la morbilidad y mortalidad de los pacientes. La claudicación intermitente afecta notablemente a la calidad de vida del paciente y reduce 10 años la esperanza de vida. Se estima que hasta el 60% de los pacientes morirán en los 10 años siguientes al diagnóstico.18
La aterosclerosis es una enfermedad sistémica, por lo que los pacientes con EAP presentan con frecuencia enfermedad vascular en otras localizaciones.5,6 En el estudio PARTNERS,19solo un 13% de los pacientes presentaba enfermedad aislada, en el 32% coexistía enfermedad coronaria o cerebrovascular y un 24% tenía afectación de los 3 territorios.

La aterosclerosis es una enfermedad sistémica y, con frecuencia, los pacientes con EAP presentan enfermedad vascular en otras localizaciones.5,6

La importancia de la EAP no viene dada solo por el riesgo de pérdida de la extremidad, sino por el riesgo que tiene el paciente de presentar complicaciones cardiovasculares graves.
El riesgo de pérdida de la extremidad en un paciente con claudicación intermitente es de un 2% a los 5 años, mientras que el riesgo de sufrir un episodio cardiovascular no mortal en este período es del 20%. La mortalidad será de un 10-15% y, de este porcentaje, el 75% será por causas cardiovasculares, fundamentalmente por cardiopatía isquémica. La incidencia de mortalidad cardiovascular es del 2,5% en los pacientes con EAP, frente al 0,5% en los pacientes sin la enfermedad.

La enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de muerte en pacientes con EAP. Por otra parte, la coexistencia de EAP empeora el pronóstico de la cardiopatía isquémica, elevando el riesgo de mortalidad hasta en un 25% con respecto a los controles.

En el registro FRENA, realizado en pacientes hospitalizados con EAP sintomática, cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, se observó un aumento de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores de 17% pacientes/año en el grupo de EAP frente a 7,9% en los que tenían cardiopatía isquémica y 8,9% en los que presentaban enfermedad cerebrovascular. La incidencia se correlacionó con la severidad de la EAP.20

Por todo esto, es necesario realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad, analizando la población asintomática en riesgo,5 para reducir la mortalidad al controlar precozmente los factores de riesgo cardiovascular.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo de la EAP son, fundamentalmente, factores asociados al desarrollo de la aterosclerosis, es decir, los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y los factores adquiridos o congénitos, que predisponen a la formación de trombos arteriales.

Factores de riesgo cardiovascular

Los factores de riesgo de la EAP se han determinado a partir de grandes estudios epidemiológicos y son concordantes con los factores de riesgo para cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular.

Los principales FRCV son: edad (Figura 2), tabaco, dislipemia, diabetes, hipertensión arterial, obesidad abdominal, trasgresiones dietéticas y sedentarismo20. Los factores de riesgo mayores (diabetes, hipertensión, tabaquismo y dislipemia) están implicados en un 80-90% de las enfermedades cardiovasculares13,14. Todos los factores de riesgo se interrelacionan entre sí y se potencian en la patogenia de la arteriosclerosis y, por tanto, de la EAP.

Los FRCV permiten identificar a personas sanas pero con alto riesgo de desarrollar un episodio cardiovascular y, así, poder realizar una prevención primaria de la enfermedad.

Los factores de riesgo mayores (diabetes,hipertensión, tabaquismo y dislipemia) están implicados en un 80-90% de las
enfermedades cardiovasculares14,15
FIGURA 2.

Prevalencia de la EAP que aumenta con la edad, incrementándose desde el 12% a los 50 años y hasta el 60% en la década de los ochenta años22

Sexo

La EAP (tanto sintomática como asintomática) es más prevalente en hombres que en mujeres y, en varones, también es mayor la prevalencia de afectación severa. Esta diferencia entre sexos se observa, sobre todo, en población joven y disminuye con la edad, siendo similar para ambos sexos en edades avanzadas22,23.

Edad

Es el principal marcador de riesgo no modificable de EAP. La prevalencia de la EAP aumenta con la edad, incrementándose desde el 12% en la década de los 50 hasta el 60% en la década de los 8023 .

Raza

La prevalencia de la EAP varía según el origen y la raza de la población estudiada. Es mayor en la población occidental que en la asiática y en la población caucásica europea que en la caucásica americana. La raza negra tiene doble riesgo de padecer una EAP24.

Tabaco

Es el principal FRCV de la EAP y, además, es modificable. Más del 80% de los pacientes con EAP son o han sido fumadores. En algunos estudios218 se ha encontrado una asociación más fuerte entre el abuso de tabaco y la EAP que entre el abuso de tabaco y la cardiopatía isquémica.

El tabaco no solo aumenta el riesgo de EAP (en 2-6 veces, dependiendo del número de paquetes consumidos/año), sino que también influye en la gravedad de la EAP. Así, los fumadores más severos presentan las formas más graves de EAP, que ocasionan isquemia crítica25y aumenta el riesgo de amputación, de necesidad de procedimientos de revascularización, de oclusión de los injertos de derivación y protésicos y de mortalidad26.

La asociación entre EAP y el tabaquismo persiste después de dejar de fumar, aunque está disminuye considerablemente después de los 10 años de su abandono.27

Diabetes mellitus

La presencia de diabetes mellitus se asocia con un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de desarrollar EAP y entre 3,5 y 8,6 veces más de riesgo de claudicación en hombres y mujeres respectivamente, con un mayor riesgo de desarrollar isquemia crítica. El riesgo de desarrollar EAP aumenta con los años de evolución de la diabetes28.

La diabetes es además un factor de riesgo cuantitativo, ya que por cada aumento del 1% de la hemoglobina glicosilada se produce un incremento del 25% en el riesgo de EAP29.

La vasculopatía periférica distal de las extremidades, junto con la microangiopatía y la neuropatía diabética, condicionan un aumento del riesgo de infección, mala respuesta al tratamiento y dificultad en la cicatrización, aumentando el riesgo de amputación hasta 10 veces con respecto a los pacientes no diabéticos.

En comparación con los pacientes sin diabetes, los diabéticos tienen un porcentaje de mortalidad más alto (51,7 frente al 25,6%; p<0,002), una mortalidad más precoz (64,7 ± 11,4 frente a 71,2 ± 8,7 años; p<0,04) y cinco veces más probabilidades de amputación (41,4 frente a 11,5%; p<0,0001)18.

Por cada un 1% que aumenta la hemoglobina glicosilada se produce un incremento del 25% en el riesgo de EAP29

Hipertensión arterial

Aunque la hipertensión arterial es el FRCV más frecuente, su importancia en el desarrollo de la EAP es inferior a la de la diabetes o el tabaquismo. No obstante, se considera que el riesgo de EAP es el doble en los pacientes hipertensos que en los controles, siendo el riesgo proporcional a la severidad de la hipertensión30.

Dislipemia

El colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad (cLDL), los triglicéridos y la lipoproteína A (>30 mg/dl) son factores de riesgo independientes para el desarrollo de EAP.31

En varios estudios epidemiológicos32 se ha demostrado que la elevación del colesterol total y del colesterol unido a cLDL y el descenso del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) se asocian con una mayor mortalidad cardiovascular.

En el estudio Framingham se encontró que los niveles de colesterol total mayores de 270 mg/dl se asociaban al doble de incidencia de claudicación. En el Physician’s Health Study (PHS)29la relación colesterol total/colesterol HDL fue el mejor predictor para el desarrollo de EAP.

El riesgo de EAP aumenta en un 10% por cada incremento de 10 mg/dl de colesterol total. El tratamiento de la hiperlipemia reduce la progresión de la EAP y el desarrollo de isquemia crítica.

El tratamiento de la hiperlipemia reduce la progresión de la EAP y el desarrollo de isquemia crítica

Factores predisponentes a trombosis arteriales

Diversos estudios epidemiológicos han identificado factores que pueden originar daño vascular endotelial o desequilibrio hemostático predisponiendo a la trombosis arterial. Algunos de estos factores son: la hiperhomocisteinemia, la proteína C reactiva, los anticuerpos antifosfolípido, la elevación de factores de la coagulación (fibrinógeno, factor VII, inhibidor del activador del plasminógeno- PAI-1), las trombofilias hereditarias y la hiperreactividad plaquetaria33. En la mayoría de los casos no están claros los mecanismos por los que estos factores originan la trombosis.

Hiperhomocisteinemia

La hiperhomocisteinemia produce un aumento en 2-3 veces el riesgo de arterosclerosis y, en especial, de EAP31. Además, es un factor pronóstico adverso para los pacientes sometidos a revascularización. Hasta un 30% de los pacientes jóvenes con EAP presenta hiperhomocisteinemia.

La hiperhomocisteinemia produce un aumento en 2-3 veces el riesgo de arterosclerosis y, en especial, de EAP34

Proteína C reactiva (PCR)

La PCR tiene propiedades anticoagulantes y antiinflamatorias, pero, por otro lado, tiene propiedades proinflamatorias por las que puede promover la formación de la placa de ateroma. Por estos motivos, se ha intentado utilizar como factor pronóstico y como diana terapéutica en la enfermedad vascular.

Dado que la ateroesclerosis es un fenómeno inflamatorio de bajo grado en el lecho vascular, el nivel de PCR relacionado con el riesgo vascular es inferior al observado en la inflamación aguda, por lo que se han desarrollado para su medición métodos de alta sensibilidad (PCR de alta sensibilidad, hs-PCR) que detectan concentraciones inferiores a 0,3 mg/l.

En el estudio PHS32y en el Edimburgh Artery Study33se demostró que el riesgo relativo de desarrollar EAP aumentaba de forma significativa con la elevación de la PCR. La PCR y otras moléculas proinflamatorias se asociaron claramente con el aumento de riesgo de desarrollar EAP .

 

 

 

Otros factores de riesgo

Se han implicado en el desarrollo de la EAP otros factores, como la insuficiencia renal crónica, hiperuricemia, niveles elevados de hierro, hipotiroidismo y factores genéticos.
La predisposición a presentar EAP es multigénica. En un estudio reciente sobre más de 2000 pacientes multiétnicos de 29 a 91 años se ha demostrado que la presencia de una historia familiar de EAP es un factor independiente de riesgo fuertemente asociado al desarrollo de EAP.36
También se han descrito factores protectores para el desarrollo de EAP como un índice de masa corporal ≤25 kg/m2, caminar más de 7 horas a la semana y un nivel adecuado de colesterol HDL.

La presencia de una historia familiar de EAP es un factor independiente de riesgo fuertemente asociado al desarrollo de EAP36

CLÍNICA

Los síntomas y la gravedad de la EAP dependen: 1) del grado de obstrucción y del territorio que irrigue la arteria afectada, 2) de la evolución cronológica del proceso (agudo o crónico) y 3) de la capacidad y la actividad física del paciente y de sus enfermedades asociadas.

Cuando el grado de obstrucción de la luz arterial es del 75%, se produce hipoxia y acúmulo de ácido láctico y otras sustancias nocivas en el tejido irrigado; cuando la obstrucción alcanza el 90% o más de la luz arterial se produce anoxia y muerte celular en la zona afectada.

Los pacientes con EAP pueden ser asintomáticos, presentar claudicación intermitente o desarrollar isquemia crítica35.

Es importante señalar que algunos de los pacientes pueden tener una EAP grave sin síntomas, debido a su incapacidad para caminar lo suficiente para revelar síntomas o a una reducción de la sensibilidad al dolor (neuropatía diabética). Este subgrupo de la enfermedad se clasifica como “EAP enmascarada”. Estos pacientes son mayores, con mayor frecuencia mujeres, y con múltiples comorbilidades (insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar crónica, neuropatía,…) y tienen alto riesgo de debutar con isquemia grave de las extremidades.37

Según la sintomatología que se produzca, la insuficiencia arterial de las extremidades provocada por arteriopatía crónica se estratifica en diferentes grados por la clasificación de Leriche-Fontaine (Tabla 2). Esta clasificación tiene valor pronóstico, por lo que es muy útil para la indicación de tratamiento38. Se definen los siguientes grados:

TABLA 2.

Clasificación clínica de Leriche-Fontaine

• Grado I. Lesión arterial asintomática. Se caracteriza por la ausencia de síntomas. Sin embargo, no se debe infravalorar ya que pacientes con EAP extensa y actividad física limitada, por incapacidad o sedentarismo, pueden no mostrar clínica de insuficiencia arterial y desarrollar una isquemia crítica.
• Grado II. Claudicación intermitente. Es la expresión clínica de la reducción de flujo sanguíneo arterial en las extremidades inferiores. El desarrollo de la circulación colateral permite que la isquemia tisular no se manifieste hasta que la obstrucción supere, aproximadamente, el 70% de la luz del vaso, apareciendo entonces el síntoma cardinal de esta patología, la claudicación intermitente.
Aparece, entonces, dolor muscular provocado por la deambulación que cede inmediatamente tras cesar el ejercicio. Es un dolor de tipo isquémico, originado por la disminución de O2 y aumento de ácido láctico en el músculo (miopatía metabólica). Aumenta al subir pendientes, al aumentar la velocidad de la marcha, con el frío, tras la ingesta copiosa y tras la inactividad física prolongada. El dolor se presenta siempre en la misma localización y tras recorrer una distancia similar. Se alivia con el reposo.
La localización del dolor depende del nivel de la obstrucción arterial. La mayoría de los pacientes refiere claudicación gemelar.
La localización del dolor orienta sobre la localización de la lesión:

Afectación aortoiliaca (30%)………………………………………………………………….dolor en zona glútea y muslo
Afectación femoropoplítea (80-90%)………………………………………….dolor en zona muslo y gemelar
Afectación distal, tibial-peroneal (40-50%)………………………dolor en zona plantar

• Grado III. Dolor isquémico en reposo. Cuando la obstrucción arterial progresa y la sintomatología se produce en reposo. Los síntomas típicos son dolor (que mejora al colocar la extremidad en declive), palidez (aunque en algunas ocasiones puede existir eritrosis del pie en declive secundaria a vasodilatación cutánea), frialdad y parestesias e hipoestesia en el antepié y los dedos.
• Grado IV. Lesiones tisulares tróficas y gangrena. En estadios más avanzados la reducción de la perfusión tisular altera el trofismo de los tejidos, originando lesiones ulcerosas en las zonas distales, sobre todo en los dedos, aunque también pueden localizarse en los maleolos y en el talón. Las lesiones son muy dolorosas, tórpidas, se infectan con facilidad y pueden llegar a la gangrena.

Los grados III y IV constituyen la isquemia crítica, con amenaza de pérdida de la extremidad. La isquemia crítica se define como el descenso o empeoramiento súbito de la perfusión sanguínea, resultado de la obstrucción arterial, que amenaza la viabilidad de la extremidad.Esta isquemia cumple dos criterios: dolor de reposo persistente que requiere analgesia de forma habitual durante más de dos semanas y/o úlceras o gangrena en el pie o los dedos,además de presión sistólica en tobillo inferior a 50 mmHg. Se caracteriza por la clínica de las “6 P”: dolor (pain), palidez, frialdad (poiquilotermia), ausencia de pulsos (pulseless) y parestesias/parálisis. La etiología más común es el embolismo (casi el 80%), fundamentalmente el de origen cardiaco pero también puede ser arterio-arterial o ser el último escalón de la isquemia crónica. Constituye una urgencia vital que requiere tratamiento precoz por un equipo médico especializado.

Debido al desarrollo de la circulación colateral y a la adaptación metabólica muscular la evolución clínica de la EAP es generalmente estable. Solo un 25% de los pacientes con claudicación evolucionarán hacia la isquemia crítica, lo que suele ocurrir con más frecuencia después del primer año de diagnóstico4 y menos de un 2% de los pacientes con EAP sufrirán una amputación mayor. La progresión de la EAP parece independiente de la presencia o no de síntomas pero se relaciona con el ITB en el momento del diagnóstico.

La progresión de la EAP parece independiente de la presencia o no de síntomas pero se relaciona con el ITB en el momento del diagnóstico

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se basa en la clínica y la exploración física, en la que es fundamental la identificación sistematizada de los pulsos arteriales. La confirmación se realiza mediante pruebas complementarias.

Historia clínica y exploración física

Es fundamental la realización de una minuciosa anamnesis en búsqueda de síntomas sugestivos de EAP. Existen cuestionarios específicos para detectar la existencia de claudicación intermitente (Cuestionario de OMS/Rose 1982, sensibilidad 68% y Cuestionario de Edimburgo 2007, sensibilidad 80%).(Figura 3)

Con la anamnesis detectaremos también los FRCV y síntomas de la enfermedad arterioesclerótica a otros niveles. Debe incluir antecedentes familiares, enfermedades coexistentes, profesión, hábitos de vida y consumo de tóxicos, fundamentalmente tabaco y una valoración de la calidad de vida del paciente.

La exploración física de las extremidades debe ser bilateral y completa. Debe realizarse en bipedestación y en decúbito, con y sin elevación de los miembros para valorar la circulación periférica capilar y sus modificaciones con los cambios posturales.

El diagnóstico se basa en la clínica y la exploración física, en la que es fundamental la identificación sistematizada de los pulsos arteriales
FIGURA 3.

CUESTIONARIO DE EDIMBURGO: PREGUNTAS ESPECIALMENTE DIRIGIDAS A LA DETECCIÓN DE LA CLAUDICACIÓN INTERMITENTE PARA LA VALORACIÓN CLÍNICA A LOS PACIENTES

CIV: claudicación intermitente vascular
Leng GC, Fowkes FG. The Edinburgh Claudication Questionnaire: an improved version of the WHO/ Rose Questionnaire for use in epidemiological surveys. J Clin Epidemiol 1992; 45: 1101-9 Manzano L, Mostaza JM, Suárez C, et al. Modificación de la estratificación del riesgo vascular tras la determinación del índice tobillo-brazo en pacientes sin enfermedad arterial conocida. Estudio MERITO. Med Clin (Barc) 2007; 128 (7): 241-6

La exploración física de las extremidades debe ser bilateral y completa. Debe realizarse en bipedestación y en decúbito, con y sin elevación de los miembros para valorar la circulación periférica capilar y sus modificaciones con los cambios posturales.clasificación de Leriche-Fontaine (Figura 4)

FIGURA 4.

exploración física para el diagnóstico de la EAP

En la inspección podemos encontrar una piel seca, fina y frágil, alteración de los anejos cutáneos en la parte distal de la extremidad (ausencia de vello, alteraciones ungueales), hipotrofia muscular y asimetría de las extremidades. Además, podemos observar frialdad distal y palidez que se acentúa al elevar el pie (prueba de Samuels), aunque en algunas ocasiones puede existir eritrosis del pie en declive por vasodilatación cutánea. Si la piel se muestra cianótica y fría refleja una obstrucción arterial severa y predice la aparición de lesiones necróticas. Cuando la obstrucción avanza se producen lesiones tróficas, úlceras crónicas de difícil cicatrización y por último, necrosis.

Es fundamental explorar los pulsos periféricos, que nos pueden orientar sobre la existencia de la EAP, el grado de obstrucción y su nivel. Es obligatorio explorar todos los pulsos (femoral, poplíteo, tibial posterior, dorsal del pie). La ausencia de pulso tibial posterior es el mejor discriminador aislado de la isquemia crónica, dado que falta muy raramente en personas normales (S 71%, E 91%, VPN 96,5%, VPP 49%). Se deben explorar también los pulsos de las extremidades superiores y buscar signos de enfermedad vascular general (arritmias, soplos cardiacos y vasculares, abdominales y periféricos, presión arterial).
En la exploración, es importante medir la presión arterial en ambos brazos, dada la evidencia de que la asimetría >15 mmHg en la toma aumenta la mortalidad y se comporta como factor de riesgo vascular.

Pruebas complementarias

Las principales que se pueden realizar son: Índice tobillo-brazo, eco-Doppler arterial, pletismografía, prueba de esfuerzo en cinta ergométrica y angiografía (convencional o angio- RM o angio-TC).

Índice tobillo-brazo (ITB)

Es una prueba sencilla, barata, objetiva, no invasiva y fácil de realizar. Es el cociente entre las presiones sistólicas del tobillo (arteria tibial posterior y pedia) y del brazo (arteria humeral). Se realiza con un equipo de Doppler continuo y el esfigmomanómetro. En condiciones normales, la presión sistólica en las extremidades inferiores es igual o ligeramente mayor que en las superiores (ITB=1). Cuando existe una obstrucción arterial se produce una disminución de la presión distal a la lesión y el ITB disminuye.

El grado de la enfermedad arterial periférica en función del ITB se establece:

• De 0,89 a 0,7, enfermedad leve
• De 0,69 a 0,51, enfermedad moderada
• Índice de 0,5 o menos sugiere obstrucción severa (isquemia crítica) de múltiples sitios arteriales
• Índice menor de 0,26 supone un compromiso arterial severo

Un ITB <0,9 tiene una sensibilidad >95% y una especificidad próxima al 100% en el diagnóstico de la EAP, en comparación con la arteriografía. (Figura 5)24

FIGURA 5.

STRONG HEART STUDY. RELACIÓN ENTRE EL ITB ALTO Y BAJO CON LA MORTALIDAD CARDIOVASCULAR Y MORTALIDAD POR TODAS LAS CAUSAS.

El ITB se utiliza de manera habitual para el cribado de la EAP5 y es el método más coste-efectivo en Atención Primaria.

Además, el ITB también tiene un valor pronóstico.

Existe una relación prácticamente lineal entre el ITB y los eventos cardiovasculares mortales y no mortales, de tal forma que un descenso de 0,1 puntos en el ITB se asocia con un aumento del 10% en el riesgo relativo de padecer un evento vascular mayor. Un ITB <0,5 se correlaciona con un mayor riesgo de presentar deterioro clínico, amputación de la extremidad y complicaciones cardiovasculares, constituyendo el principal indicador de progresión de la enfermedad al multiplicar por dos la probabilidad de requerir tratamiento quirúrgico o amputación en los 6 años siguientes37,39.

La importancia del ITB reside en que es un marcador precoz y predictor de la progresión de la EAP, predictor independiente de mortalidad cardiovascular por cardiopatía isquémica y por todas las causas y marcador en general de enfermedad arterioesclerótica en pacientes de riesgo vascular40.

Un descenso de 0,1 puntos en el ITB se asocia con un aumento del 10% en el riesgo relativo de padecer un evento vascular mayor

Se recomienda la realización del ITB en los siguientes grupos de población40:

• Diabéticos menores de 50 años con otro factor de riesgo vascular (tabaco, dislipemia,HTA o hiperhomocisteinemia).
• Diabéticos o fumadores de entre 50 y 69 años.
• Mayores de 70 años.
• Pacientes con síntomas sugestivos de claudicación o dolor isquémico en reposo.
• Pacientes con pulsos anormales en miembros inferiores.
• Pacientes con aterosclerosis conocida (cardiaca, carotídea, renal).

TABLA 3.

Indicaciones y limitaciones del ITB.

El ITB puede ser falsamente normal o elevado en pacientes con las arterias calcificadas (ancianos, diabéticos, insuficiencia renal), con estenosis proximal (femoral) moderada y en pacientes con estenosis severa pero con circulación colateral importante.

Eco-Doppler arterial

Permite medir los vasos y la velocidad del flujo sanguíneo, determinando el grado de afectación funcional y la localización de la obstrucción. El diagnóstico de EAP se establece en base a criterios estandarizados.

Además de la confirmación del diagnóstico de EAP, la eco-doppler es útil para cribar en diversos territorios y para el seguimiento de los procedimientos de revascularización.

Pletismografía

El registro de ondas de volumen a lo largo de la extremidad es especialmente útil en pacientes en los que la calcificación arterial impide un registro fiable de las presiones sistólicas37.

Prueba de esfuerzo en cinta ergométrica

El test de la marcha en cinta rodante es un test de trabajo incremental, que es muy utilizado tanto en el diagnóstico como en el programa terapéutico de los pacientes con claudicación arterial. Valora la distancia inicial de claudicación, la distancia de claudicación absoluta, el tiempo máximo de caminata sin dolor, el tiempo de alivio del dolor por claudicación y otros parámetros fisiológicos (la tensión arterial, el flujo sanguíneo en pantorrilla, etc.).

Angiografía (convencional, por RM o TC)

La angiografía está indicada para la identificación y el diagnóstico diferencial de la lesión, fundamentalmente si se contempla una actitud quirúrgica (Figura 6).

Se debe realizar en los pacientes con isquemia crítica o claudicación incapacitante. Generalmente estos pacientes presentan afectación arterial a varios niveles, por lo que se recomienda hacer estudios angiográficos globales para poder planificar correctamente la técnica quirúrgica37.

La angiografía con contraste intraarterial es la técnica que provee la información más útil para el diagnóstico de la EAP, pudiendo, además, distinguir entre trombos y émbolos y evidenciar la circulación colateral.

La angiografía es considerada como el patrón de referencia. Tiene varios inconvenientes derivados de la punción arterial, la radiación ionizante y la potencial nefrotoxicidad del contraste yodado. Por este motivo, se han desarrollado otras técnicas de imagen como la angiografía por resonancia magnética (RM), la angiografía por tomografía computarizada (TC) y la eco-Doppler. Estas técnicas son menos invasivas que la angiografía convencional, aunque la angiografía mediante TC conlleva riesgos asociados a la radiación ionizante y tanto la RM como la TC precisan medios de contraste.

La RM es particularmente útil en el diagnóstico de la EAP al mostrar la morfología de la pared del vaso detectando estenosis (50% o más) u oclusión, con una sensibilidad y una especificidad medias mayores del 94%. En una reciente revisión de 107 estudios se ha objetivado que la angio-RM tiene una mayor precisión diagnóstica global que la TC o la ecografía-Doppler y es preferida por los pacientes frente a la angiografía convencional y la TC42

La angio-RM tiene una mayor precisión diagnóstica global que la TC o la ecografía-Doppler y es preferida por los pacientes frente a la angiografía convencional y la TC42.

FIGURA 6.

ANGIOGRAFÍA

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial de la EAP incluye patologías vasculares, neurológicas, musculares y articulares que cursan con dolor en las extremidades. La anamnesis detallada y la EF facilitan el diagnóstico. Las características del dolor (cualidad, intensidad, reproductibilidad y cese con el reposo) pueden orientar el diagnóstico de la EAP. En algunos casos será necesario realizar pruebas complementarias. Hay que recordar la factibilidad y valor del ITB.

TRATAMIENTO

Objetivos y bases

El tratamiento de los pacientes con EAP tiene como objetivos:
1. Reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida.
2. Evitar la progresión a isquemia crítica.
3. Reducir el riesgo cardiovascular global.
4. Resolver la obstrucción.

Los pacientes con EAP sintomática tienen una mortalidad por causa cardiovascular a los 10 años 15 veces superior a la de los pacientes sin EAP, por lo que el tratamiento debe dirigirse al control de los FRCV43.

El tratamiento de la EAP se basa, fundamentalmente, en medidas generales y utilización de fármacos y cuando los anteriores no son suficientes, cirugía. Existen guías y consensos de expertos que facilitan el manejo de la EAP6,22,26,41.

Los pacientes con EAP sintomática tienen una mortalidad por causa cardiovascular a los 10 años 15 veces superior a la de los pacientes

sin EAP

Medidas generales

El tratamiento de la EAP empieza con el cambio de hábitos de vida, el control de factores de riesgo y el ejercicio físico.

Ejercicio físico

El ejercicio físico siempre debe formar parte del tratamiento inicial del paciente44 porque ha demostrado que mejora la claudicación por varios mecanismos: mejoría de la función endotelial que aumenta la dilatación vascular, reduce la inflamación local mediante el descenso de los radicales libres, aumenta la tolerancia al dolor inducido por el ejercicio, induce angiogénesis, mejora el metabolismo muscular y reduce la agregación celular y la viscosidad sanguínea. El ejercicio supervisado produce una mejoría en la distancia caminada y en la distancia caminada sin dolor44,45, pero no disminuye la mortalidad ni la amputación.

Los pacientes en clase IV de Fontaine no deben someterse a entrenamiento regular.

Abandono del tabaco

El tabaco es el principal factor de riesgo vascular de la EAP por lo que es fundamental que los pacientes dejen de fumar. Se debe realizar apoyo al paciente y si es necesario utilizar tratamiento farmacológico (bupropión, vareniclina, parches de nicotina).

El abandono del tabaco reduce el riesgo de mortalidad un 36% y es más eficaz que cualquier otro tratamiento. Además, disminuye la tasa de progresión de la EAP, amputación, infarto de miocardio y mortalidad46. Comparados con los que fuman, los pacientes con EAP que dejan de fumar tienen el doble de supervivencia en un seguimiento de 5 años. Su abandono se acompaña de una reducción progresiva en el riesgo de desarrollar EAP y la incidencia de la claudicación se iguala a la de los no fumadores al año de haber dejado de fumar. Además, es probable que disminuyan los síntomas de claudicación y mejoren la capacidad de ejercicio47.

El abandono del tabaco reduce el riesgo de mortalidad un 36% y es más eficaz que cualquier otro tratamiento

Tratamiento farmacológico

El tratamiento de la EAP incluye la utilización de fármacos para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares para mejorar el pronóstico de los pacientes (antiagregantes, hipolipemiantes, antihipertensivos) y fármacos específicos para mejorar la claudicación o la isquemia crítica.

Tratamiento farmacológico del riesgo cardiovascular

• Antiagregantes.
Hasta hace poco tiempo, todos los pacientes con EAP debían recibir tratamiento antiagregante para reducir el riesgo de infarto de miocardio, ictus y muerte de causa vascular, pudiendo utilizar ácido acetil salicílico a dosis de 75-100 mg/día o clopidogrel 75 mg/día.25.

Sin embargo, la guía ESC 2017 para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades arteriales periféricas, publicada en 2018 ha introducido algunos cambios en el enfoque terapéutico de los pacientes con EAP.48

. Ácido acetilsalicílico (AAS). En diversos estudios4951el AAS demostró que reduce el 23% la variable combinada de muerte cardiovascular IAM, o ictus, sin embargo, no mejora la distancia de claudicación ni los síntomas de EAP.

– Clopidogrel. En el estudio CAPRIE52, clopidogrel frente a AAS demostró mayor eficacia en la prevención secundaria de los eventos cardiovasculares mayores (ictus, IAM, muerte) en los pacientes con EAP (23,8% frente al 8,7% en el global de la serie). Al igual que el AAS, el clopidogrel no mejora la clínica de claudicación.

Debido a la falta de un beneficio comprobado, el tratamiento antiagregante no está indicado de manera rutinaria en pacientes con EAP asintomático aislada.53,54 Sin embargo, la monoterapia antiagregante está indicada de manera indefinida si los pacientes tienen EAP sintomática o han sufrido revascularización.

El tratamiento de la EAP incluye la utilización de fármacos para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares y fármacos específicos para mejorar la claudicación o la isquemia crítica

El clopidogrel es el fármaco antiplaquetario de elección en pacientes con EAP. Con respecto a la doble antiagregación hasta ahora no hay estudios que demuestren la superioridad de la doble antiagregación frente a la aspirina sola en los pacientes con EAP. En el subgrupo de pacientes con EAP del estudio CHARISMA, redujo en infarto de miocardio (IM) pero no tuvo efecto sobre otros eventos vasculares y sí aumento el riesgo hemorrágico grave.55 Una revisión de la Cochrane,que incluyo datos de 15 ensayos clínicos controlados aleatorizados con 33.970 pacientes, concluyó que la evidencia disponible demuestra que el uso de doble antiagregación en personas con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con enfermedad cardiovascular establecida sin stent coronario se asocia con una reducción en el riesgo de infarto de IM y accidente cerebrovascular isquémico (ACV), y un mayor riesgo de hemorragia mayor y menor en comparación con la aspirina sola.58

Recientemente, se publicaron los resultados del estudio COMPASS prematuramente interrumpido por los resultados de eficacia. El estudio comparó rivaroxaban en monoterapia (5 mg dos veces al día) con terapia dual (aspirina más rivaroxaban 2,5 mg dos veces al día) y con monoterapia con aspirina en 27.402 pacientes con enfermedad coronaria o EAP.57

Con respecto a la doble antiagregación hasta ahora no hay estudios que demuestren la superioridad de la doble antiagregación frente a la aspirina sola en los pacientes con EAP

El evento primario, compuesto fue la incidencia de muerte cardiovascular (CV), accidente cerebrovascular (ACV) o infarto de miocardio (IAM), fue significativamente menor en la rama de rivaroxaban más aspirina comparado con aspirina sola (4,1 % vs 5,4 %, RRR de 24 %; p < 0,001); sin embargo, el riesgo de hemorragia mayor fue significativamente mayor (3,1 % vs 1,9 %; p < 0.001), aunque sin diferencias para la tasa de hemorragia intracraneal o fatal. La tasa de mortalidad fue de 3,4 % para rivaroxaban y aspirina vs 4,1% para aspirina sola (RRR 18 %;p = 0,001). Rivaroxaban solo no mostró diferencias de eficacia frente a aspirina y sí un riesgo significativamente mayor de hemorragia grave.56

Por otra parte, en un subanálisis del estudio COMPASS rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día más aspirina fue además, significativamente superior a la aspirina sola en la reducción de eventos adversos de extremidades inferiores (isquemia que precisa intervención o amputación o trombolisis) o amputación mayor (31% RRR).58

En base a estos resultados la Agencia Europea del Medicamento (EMA) aprobóeste tratamiento para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica (EAP) sintomática con alto riesgo de desarrollar acontecimientos isquémicos (Agosto de 2018).

• Hipolipemiantes

Estatinas. El tratamiento hipolipemiante reduce los eventos cardiovasculares en otros territorios y la progresión local de la EAP,59 por lo que debe pautarse tratamiento hipolipemiante con, al menos, una dosis moderada de estatina, independientemente del nivel basal de LDL-colesterol en todos los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

La dosis debe ser la suficiente para conseguir valores de cLDL <100 mg/dl o <70 mg/dl en los pacientes de más alto riesgo (diabetes, tabaquismo activo, síndrome coronario agudo).48

En estudios observacionales y ECA limitados en pacientes con EAP tanto asintomáticos como en casos graves, se ha demostrado que el tratamiento con estatinas causa reducciones en la mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares.60,62

En el Registro de Reducción de Aterotrombosis para la Salud Continua (REACH), el uso de estatinas en pacientes con EAP se asoció con una disminución del 17% en las tasas de eventos cardiovasculares adversos.63 Incluso en las etapas más avanzadas de la enfermedad, el tratamiento con estatinas se asocia con menores tasas de mortalidad a 1 año y de los principales eventos adversos cardiovasculares.64

En estudios observacionales y ECA limitados en pacientes con EAP tanto asintomáticos como en casos graves, se ha demostrado que el tratamiento con estatinas causa reducciones en la mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares6062

Otros hipolipemiantes

– El tratamiento con ezetemibe combinado con estatina es beneficioso en pacientes seleccionados65

– En un ensayo aleatorio, el bezafibrato no mostró ningún beneficio sobre el placebo para reducir eventos cardiovasculares en pacientes con EAP.66,65
– Recientemente, el ensayo de Fourier demostró los beneficios adicionales de evolocumab, un anticuerpo monoclonal, sobre el tratamiento con estatinas solo para reducir eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad aterosclerótica. Los resultados fueron consistentes en el subgrupo de 1505 pacientes con EAP aislada.67

• Antihipertensivos
El control de la hipertensión (<140/90) forma parte del tratamiento de la EAP. En el ensayo clínico HOPE68, 69se observó que los pacientes con EAP asignados a recibir ramipril presentaron una reducción del 25% en el número de eventos cardiovasculares mayores. Los pacientes con EAP incluidos en este estudio presentaban unas cifras medias de presión de 143/79 mmHg, lo que sugiere que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) podrían ser beneficiosos incluso en pacientes normotensos.
En la revisión de la Cochrane (2009) se analizó el efecto de los diferentes tipos de antihipertensivos en la evolución de la EAP70 concluyendo que la evidencia existente es escasa para recomendar uno u otro tipo de antihipertensivo, sin embargo, parecen preferibles los antagonistas del calcio o IECA / ARA debido a su potencial efecto vasodilatadoren las arterias periféricas incluso en pacientes con isquemia crítica.68,70
En general se recomienda reducir las cifras de tensión arterial por debajo de 140/90 mmHg (140/85 mmHg en los pacientes diabéticos), pero evitando que la tensión sistólica sea <110 mmHg para evitar el <> en relación a eventos cardiovasculares.72

En el ensayo clínico HOPE68,69 se observó que los pacientes con EAP asignados a recibir ramipril presentaron una reducción del 25% en el número de eventos cardiovasculares mayores

• Antidiabéticos
No existen estudios que evalúen el efecto del control glucémico sobre la evolución de la EAP. Para la prevención de la enfermedad macrovascular en general, la ADA (Asociación Americana de Diabetes) aconseja un objetivo de HbA1c<7%; en pacientes con enfermedad macrovascular ya establecida se recomienda un objetivo <8%.73

 

Tratamiento farmacológico específico de la claudicación intermitente

En pacientes con claudicación que limita su estilo de vida y que no mejora tras el cese del tabaquismo y la realización de ejercicio, puede probarse tratamiento farmacológico que alivie el dolor isquémico y aumente la distancia caminada.

Estos fármacos alivian los síntomas, pero no retrasan la progresión de la enfermedad ni previenen la aparición de eventos cardiovasculares graves, por lo que en ningún caso sustituyen al tratamiento antiagregante ni de los FRCV. Los beneficios de la terapia farmacológica son menores para aquellos quienes no abandonan el tabaco y no participan en un programada terapéutico de ejercicios. Los principales fármacos utilizados para mejorar la claudicación son:

• Pentoxifilina. Es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Su efecto se basa en aumentar la deformabilidad de los hematíes favoreciendo su circulación, además inhibe la adhesión plaquetaria y reduce los valores de fibrinógeno y la viscosidad sanguínea.
Fue el primer fármaco aprobado de manera específica para la claudicación intermitente,sin embargo su beneficio real en la misma es pequeño,74,75 menor a la mejoría obtenida con el programa de ejercicios supervisados y con otros fármacos como el cilostazol y el naftidrofurilo, por lo que no se aconseja su uso de entrada.26

• Cilostazol. Es un inhibidor reversible de la fosfodiesterasa III. Tiene efecto antiagregante y vasodilatador arterial directo y, además, efectos beneficiosos sobre el perfil lípido (aumento del cHDL y descenso de los triglicéridos).
En numerosos ensayos clínicos y metaanálisis se ha demostrado el beneficio de este fármaco,76,77, ya que aumenta la distancia de claudicación hasta un 100%.Comparado con pentoxifilina,78 cilostazol mejora de forma significativa la distancia hasta el inicio de la claudicación y la distancia máxima caminada. Sin embargo, su perfil de efectos adversos, junto con su potencial de interacciones y sus contraindicaciones (insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, arritmias), dificulta el manejo de este fármaco.
La ACCP y la EMA recomiendan su uso (100 mg/12 horas) para el tratamiento sintomático de los pacientes con claudicación intermitente refractaria al control de los factores de riesgo y al ejercicio sistemático.26 La efectividad del tratamiento se debe evaluar a los 3 meses de su inicio y debe interrumpirse en los pacientes en los que no muestre un beneficio relevante.

• Naftidrofurilo. Es un antagonista del receptor de la 5 hidroxitriptamina tipo 2. Reduce la agregación plaquetaria y eritrocitaria. Mejora la distancia caminada y la distancia libre de dolor comparado con placebo en mayor medida que el cilostazol y la pentoxifilina. Se utiliza a dosis de entre 300 y 600 mg/día repartidos en 3 dosis. Tiene menos efectos secundarios que el cilostazol. Está contraindicado en la insuficiencia cardiaca y en el bloqueo AV (auriculoventricular) de segundo y tercer grado. Es el vasodilatador de elección en la claudicación intermitente.
• Estatinas. Algunos ensayos han mostrado que los pacientes con EAP que reciben estatinas presentan una mejoría en la distancia de claudicación.79,80#b04 Actualmente se recomienda su uso en todos los pacientes con EAP.
• Otros. Se han utilizado otros fármacos como propionil-L-carnitina, ginkgo biloba y buflomedil5cuyo beneficio no está bien establecido y otros como inositol, proteoglucanos y prostaglandinas, que se encuentran en proceso de investigación, al igual que la terapia génica.

 

Tratamiento farmacológico específico de la isquemia crítica

 

• Anticoagulantes. Los estudios realizados con heparina no han demostrado un aumento de la distancia máxima caminada ni de la distancia libre de dolor, ni reducción del riesgo de amputación ni de nuevos eventos. Los anticoagulantes orales tampoco han mostrado beneficio y sí un aumento de sangrados. Por estos motivos no se recomienda el uso de anticoagulantes para la EAP,.81 salvo en la isquemia aguda de la extremidad, en que se sugiere la anticoagulación inmediata con HNF hasta la realización de una terapia de reperfusión.26

El tratamiento anticoagulante crónico solo se administra en los pacientes con EAP si existe otra indicación concomitante para la anticoagulación como fibrilación auricular (FA) o enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) y puede combinarse con antiagregantes cuando haya un procedimiento de revascularización reciente.En pacientes con EAP y FA, se recomienda anticoagulación oral cuando la puntuación de CHA2DS2-VASC es ≥ 2.48

Un análisis post hoc del estudio (ROCKET-AF) de rivaroxaban en comparación con anti- vitamina K en pacientes con FA objetivó una interacción significativa para hemorragia mayor y no mayor clínicamente relevante de rivaroxabán frente a warfarina en pacientes con EAP (n = 839) [HR 1,40 (IC 95% 1,06–1,86)] en comparación con los pacientes sin EAP [HR 1,03 (95% CI 0.95–1,11); interacción P = 0,037].82

La duración del tratamiento combinado debe ser la más limitada posible recomendada para la indicacióny en los pacientes tratados con anticoagulantes orales de acción directa se debe utilizar la dosis más baja aprobada en los estudios para la prevención del accidente cerebrovascular.83 En caso de necesidad de precisar anticoagulación indefinida se puede valorar suspender la antiagregación.83,48

• Prostanoides (PGE1 y PGI2). En un metaanálisis18 se ha demostrado que los pacientes que recibían este tratamiento presentaban una mayor supervivencia y una tasa menor de amputación. Sin embargo, otros estudios no han confirmado estos hallazgos.

Tratamiento quirúrgico de revascularización

Todos los pacientes con sospecha de EAP crítica (dolor isquémico de reposo, ITB <0,5 y presencia de lesiones tróficas) o claudicación incapacitante, a pesar del tratamiento médico óptimo, han de ser remitidos para estudio y valoración quirúrgica por el cirujano vascular, ya que el riesgo de amputación es muy elevado.5,37
Los objetivos del tratamiento quirúrgico son: aliviar el dolor, mejorar la calidad de vida,salvar el miembro afecto y disminuir la mortalidad. Siempre se debe intentar revascularizar la extremidad pero cuando no es posible, se indicará la amputación.37

Existen diversas técnicas quirúrgicas de revascularización:

• Cirugía convencional. Incluye la cirugía de derivación mediante bypass (reconstrucción arterial a través de un injerto) o implante de una prótesis vascular y la amputación en los miembros no viables con obstrucción irreversible.
• Cirugía endovascular. Incluye la angioplastia (angioplastia simple, angioplastia subintimal), con o sin implantación de endoprótesis (stent, prótesis cubierta).

La indicación de tratamiento quirúrgico de revascularización (convencional o endovascular) de la EAP dependerá de la valoración conjunta de la situación clínica del paciente y el territorio vascular que precisa reconstrucción; su objetivo es salvar la extremidad.37 Siempre que sea posible se elegirá la revascularización percutánea, reservando la cirugía para cuando la anatomía arterial no sea favorable para el tratamiento percutáneo.

En el documento de expertos TASC (Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease, 2007)18 se establecen 4 categorías según la morfología y la extensión de la enfermedad. En general, para las lesiones más sencillas y cortas (<10 cm), se recomienda la cirugía endovascular y para las más avanzadas la cirugía abierta. En las otras categorías, la indicación dependerá de la valoración de las comorbilidades del paciente, de las preferencias de este y de la experiencia del equipo quirúrgico.37
Las técnicas de revascularización tienen como objetivo restablecer el flujo arterial a las extremidades afectadas pero no curan la EAP, por lo que es necesario continuar con el tratamiento farmacológico y el seguimiento clínico de estos pacientes.

Los pacientes en los que se realiza una intervención mediante cirugía abierta o endovascular deben mantener el tratamiento médico coadyuvante de antiagregación indefinida (75-100mg de AAS) y este debe iniciarse preoperatoriamente, con el fin de aumentar la permeabilidad del stent o del bypass.84,85

En el caso de bypass protésico por debajo de la rodilla, se recomienda el tratamiento con doble antiagregación (AAS y clopidogrel) durante 1 año.18,41 A los pacientes que son portadores de un bypass venoso en riesgo de trombosis se les recomendará el tratamiento con anticoagulación oral combinado con AAS. En el resto de los pacientes, no se recomienda el uso sistemático de la anticoagulación ni de la doble antiagregación.18,41

Las técnicas de revascularización tienen como objetivo restablecer el flujo arterial a las extremidades afectadas pero no curan la EAP

PUNTOS CLAVE

• La EAP es una enfermedad prevalente, aunque está infraestimada e infradiagnosticada.
• Su importancia reside en el riesgo de presentar complicaciones cardiovasculares graves (EAP como marcador de enfermedad arterial).
• La gravedad de sus repercusiones clínicas, sociales y económicas la convierte en un importante problema de salud y obliga a la búsqueda y diagnóstico precoz de la enfermedad.
• La historia clínica completa y el examen físico son pasos clave en el diagnóstico de EAP.
• La mayoría de los pacientes con EAP son asintomáticos. Se debe evaluar la capacidad de caminar para detectar EAP clínicamente enmascarado
• El índice tobillo-brazo es el método más coste-efectivo para el diagnóstico de EAP. Tiene además valor pronóstico para la extremidad afectada y para el desarrollo de infarto de miocardio.
• La eco-doppler es la técnica de elección para confirmar el diagnóstico.
• El tratamiento fundamental de la EAP es el abandono del tabaco, el ejercicio físico y el control de los FRCV.
• El tratamiento antitrombótico está indicado en pacientes con EAP sintomática. No hay beneficio comprobado para su uso en pacientes asintomáticos.
• La anticoagulación solo recomienda en caso de isquemia aguda hasta la reperfusión de la extremidad o si existe otra indicación concomitante para la misma.
• La decisión de tratamiento quirúrgico se basa en una valoración conjunta de la clínica, las pruebas de imagen anatómica y las pruebas hemodinámicas.
• La isquemia aguda de la extremidad con signos de déficit neurológico es indicación de revascularización urgente.
• La cirugía no cura la EAP, por lo que el tratamiento médico debe mantenerse de forma indefinida.

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3.5

OTROS FENÓMENOS
TROMBÓTICOS
ARTERIALES

Dra. Carmen Fernández Capitán

SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO

Definición

El síndrome antifosfolípido o síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAF), también llamado síndrome Hughes, es un estado autoinmune de hipercoagulabilidad causado por anticuerpos dirigidos contra los fosfolípidos de las membranas celulares1. Este estado provoca una susceptibilidad aumentada a la formación de trombos, tanto en arterias como en venas, y complicaciones relacionadas con el embarazo, tales como abortos espontáneos, muerte fetal, partos prematuros o preeclampsia severa.

Patogénesis

Se ha propuesto como mecanismo patogénico la inducción de un estado procoagulante provocado por la activación del endotelio, monocitos y plaquetas a través de los llamados anticuerpos antifosfolípido (aPL)2(Figura 1). Este mecanismo se encuentra mediado por el incremento en la síntesis de factor tisular (FT) y tromboxano A2. Los aPL activarían directamente el complemento y además, su interacción con proteínas implicadas en la regulación de la coagulación, como protrombina, factor X, protenía C y plasmina, podría dificultar la inactivación de los factores procoagulantes e impedir la fibrinolisis3.

Por otra parte, los aPL podrían desencadenar una respuesta inflamatoria que induciría daño endotelial directo y alteraciones en el trofoblasto.La β2GP14,5 está reconocida como la diana antigénica primaria de los aPL, también se expresa en las células placentarias donde la unión del anticuerpo anti-β2GP1 a β2GP1 produce la inhibición del crecimiento y diferenciación del trofoblasto y cambios inflamatorios que conducen a la pérdida fetal6,7. Esto unido a la disminución en la secreción de β-hCG (hormona gonadotropina coriónica) e interacciones con la anexina A5, anticoagulante natural, favorecería la trombosis de los vasos placentarios y la pérdida fetal8 (Figura 1).

Aparte de las alteraciones de la coagulación, los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) están presentes en más del 50% de los pacientes con SAF.

Los factores de riesgo cardiovascular están presentes en más del 50% de los pacientes con SAF
FIGURA 1.

Patogénesis de la trombosis en el Síndrome Antifosfolípido

Anticuerpos antifosfolípidos

Los anticuerpos antifosfolípidos se dirigen contra proteínas séricas unidas a fosfolípidos de las membranas celulares. Los aPL se producirían en personas susceptibles ante estímulos incidentales (infecciones, enfermedad reumatológica, etc.)2,3.

Los aPL más importantes son:

• Anticuerpo anticardiolipina (aCL) y anticuerpos contra β2GP1, se detectan por ELISA
• Anticoagulante lúpico (AL), se detecta por técnicas de coagulación. El AL constituye un
conjunto heterogéneo de anticuerpos dirigidos contra las proteínas que se unen a fosfolípidos (PL), principalmente β2GP1 y protrombina. Las pruebas más utilizadas para detectar el AL son el el tiempo tromboplastina parcial activado (TTPa) y la prueba de Russell.
Aproximadamente, un 25% de los AL detectados son falsos positivos.
• Anticuerpos contra complejos de fosfolípidos-colesterol. Una serología de sífilis falsamente positiva puede ser un indicio de la presencia de cualquier tipo de anticuerpo (aPL,aCL, anti-β2GP1 o AL).
• Otros anticuerpos. Antiprotrombina, anti-anexina V y antifosfatidilserina. Los anticuerpos antiprotrombina se asocian tanto con sangrados como con trombosis. Los anticuerpos antianexina V se han relacionado con complicaciones obstétricas y los anticuerpos anti-fosfatidiletanolamida (aPE), IgA aCL y anti B2GP1 pueden ser útiles en el diagnóstico del denominado SAF seronegativo (manifestaciones clínicas de SAF en ausencia repetida de aPL detectados por técnicas rutinarias).Los anticuerpos anti-complejo fosfatidilserina/protrombina (aPS-PT) se asocian con mayor riesgo de trombosis y de complicaciones obstétricas (OR 5, 11), el tipo IgG es uno de los candidatos a ser incluido en los criterios de clasificación del SAF en el futuro.La evidencia actual existente con respecto a los aPL no incluidos en los criterios de clasificación está basada en estudios observacionales o de cohortes con pocos pacientes El significado clínico y pronóstico de estos anticuerpos no está claro, por lo que no se recomienda su detección de forma rutinaria.3,9

Cuando en un paciente están presentes a la vez anticuerpos aCL, anti-β2GP1, AL y antiprotrombina el riesgo de trombosis se multiplica por 30.

Los anticuerpos anti-β2GP1 se correlacionan mejor con el desarrollo del SAF que los aCL o el AL de forma aislada. Pacientes con solo anti-β2GP1 pueden tener características clínicas de SAF, incluyendo trombosis arterial o venosa.10

Epidemiología

Los aPL se detectan entre un 1-5% de la población general, son más frecuentes en mujeres y aumentan con la edad. Existen aPL en uno de cada 5 pacientes menores de 50 años que han presentado un accidente isquémico cerebro-vascular9.

Un 40% de los pacientes con LES (lupus eritematoso sistémico) tiene aPL, pero menos de la mitad de ellos desarrollarán fenómenos trombóticos11,12. El desarrollo de SAF se considera como factor de mal pronóstico en los pacientes con lupus12.

La pérdida fetal involuntaria recurrente ocurre en el 1% de la población general fértil. Alrededor de un 10-15% de estas mujeres son diagnosticadas de SAF13,14. Asimismo, la muerte fetal durante el segundo y el tercer trimestre de gestación se ha asociado a la presencia de SAF.

Las mujeres embarazadas con diagnóstico previo de SAF tienen más riesgo de desarrollar preeclampsia o insuficiencia placentaria, pero la asociación entre aPL y estas manifestaciones es incierta. En un estudio realizado en una cohorte de mujeres embarazadas con títulos altos de aPL, el 10-15% desarrollaron preeclampsia y más del 10% dieron a luz a niños con bajo peso para la edad gestacional15.

El desarrollo de SAF se considera un factor de mal pronóstico en los pacientes con lupus13

Manifestaciones clínicas

El SAF se caracteriza por generar: trombosis arterial o venosa, morbilidad en el embarazo y/o manifestaciones clínicas relacionadas con los anticuerpos aPL que no forman parte de los criterios diagnósticos del SAF (Tabla 1).

La trombosis es una de las manifestaciones clínicas diagnósticas de este síndrome. La trombosis venosa y el embolismo pulmonar son más frecuentes, sin embargo, a diferencia de lo que sucede en otras trombofilias, las manifestaciones del SAF pueden ocurrir en cualquier territorio vascular2.

En las trombosis arteriales, el sistema más afectado es el nervioso central, principalmente en forma de ictus o accidentes isquémicos transitorios2,16. Aunque los aPL también se han asociado con enfermedad cardiaca, los Síndromes Coronarios Agudos son menos frecuentes que la enfermedad cerebrovascular2.

La enfermedad renal trombótica aparece en una minoría de los pacientes con SAF.

La principal manifestación obstétrica es la pérdida fetal recurrente, que se define usualmente como tres o más abortos consecutivos que ocurren antes del segundo trimestre, la mayoría de ellos antes de las 10 semanas17,18.

TABLA 1.

manifestaciones clínicas de Síndrome antifosfolípido

Como resultado se produce un fallo multi orgánico, se superponen manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio congruentes con una anemia microangiopática, que conlleva una mortalidad mayor del 50%19

Una forma particularmente grave de SAF es el denominado “síndrome antifosfolipídico catastrófico” que puede afectar al 1% de pacientes con SAF. Se caracteriza por trombosis múltiples, que se producen en un espacio de tiempo limitado y que afectan de forma predominante a vasos de pequeño calibre. El resultado es, frecuentemente, un fallo multiorgánico, en el que se superponen manifestaciones clínicas y hallazgos de laboratorio congruentes con una anemia microangiopática, que conlleva una mortalidad mayor del 50%19.

Criterios de clasificación y estratificación del riesgo

Se utilizan los criterios de Sapporo modificados (2006)20,21.(Tabla 2) El SAF tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas trombóticas y no trombóticas. El diagnóstico requiere pruebas de aPL con resultados positivos. El diagnóstico definitivo de SAF requiere la presencia de al menos uno de los criterios clínicos y al menos uno de los criterios de laboratorio. Sin embargo, no todas las pruebas positivas tienen importancia diagnóstica.

 

TABLA 2.

Criterios diagnósticos del síndrome antifosfolípido

Es importante recordar que entre las dos determinaciones positivas de aPL debe existir un periodo de, al menos, 12 semanas y que los valores de aCL deben ser >40 GPL (IgG phospholipid) o MPL (IgM phospholipid) o superiores al percentil 99 del enzimoinmunoanálisis utilizado. Sin embargo, no está claro el papel que juegan los distintos anticuerpos en el desarrollo de las manifestaciones clínicas.

El AL se considera el predictor más potente de desarrollo de trombosis11,22,23. Los pacientes diagnosticados de LES sin AL pero con determinaciones de aCL positivos persistentes, tienen más posibilidades de desarrollar trombosis que otros pacientes que hayan resultado negativos para ambas determinaciones o presenten títulos positivos de aCL intermitentes11,23.

El papel de los anti-β2GP1 es más discutido y no se ha encontrado asociación directa entre su positividad aislada y las trombosis o las pérdidas fetales24,25. Se está desarrollando una técnica de determinación de anticuerpos específicos contra el dominio 1 de la β2GP, ya que estos sí han mostrado correlación con fenómenos trombóticos26.

La triple positividad de los anticuerpos incrementa significativamente el riesgo de desarrollar trombosis arterial y venosa y complicaciones obstétricas.25

La triple positividad de los anticuerpos incrementa significativamente el riesgo de desarrollar trombosis arterial y venosa y complicaciones obstétricas25

Dado que los criterios de clasificación actuales no incorporan todo el espectro de hallazgos clínicos del SAF, se está trabajando a nivel internacional para establecer una clasificación más completa que permita un enfoque integral del mismo, similar a la realizada en otras enfermedades autoinmunes. Entre tanto se recomienda utilizar los criterios de Sapporo, como una guía y no como una fórmula rígida que permita la estratificación de riesgo de los pacientes. El diagnóstico debe ser considerado en pacientes con perfiles de riesgo moderados a elevados de persistencia de aPL y en pacientes con cualquier hallazgo relacionado con aPL. (Tabla 3)

TABLA 3.

EVALUACIÓN DEL PERFIL DE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDO.

Tratamiento del síndrome antifosfolípido

E l primer paso en el tratamiento de los pacientes con SAF en ausencia de trombosis es la estratificación del riesgo en función de la edad, el perfil de aPL, los factores de riesgo de trombosis concomitantes y la existencia de otras enfermedades autoinmunes sistémicas.
Es fundamental controlar los factores de riesgo cardiovascular (tabaquismo, hipertensión,diabetes, hipercolesterolemia) y si existen, las enfermedades autoinmunes sistémicas activas.

Tratamiento de la trombosis

El objetivo terapéutico primordial en el SAF es la prevención de la trombosis, que, como en cualquier otra trombofilia, puede ser primaria o secundaria en función de si los pacientes
han presentado o no previamente algún evento trombótico.

Profilaxis primaria

Los estudios retrospectivos sugieren que la incidencia de trombosis en pacientes con SAF y LES es del 3-4% anual.27 Por este motivo y de forma empírica, se ha utilizado aspirina (AAS) como tromboprofilaxis primaria en portadores de aPL. Aunque en el estudio APLASA28 no se demostró que dicho tratamiento sea superior a placebo, otros estudios observacionales han mostrado el efecto protector de AAS en portadores asintomáticos de anticuerpos con LES y en mujeres con SAF obstétrico.29

Estudios observacionales han mostrado el efecto protector de AAS en portadores asintomáticos de anticuerpos con LES y en mujeres con SAF obstétrico29

En base a estos resultados y a los escasos efectos secundarios derivados de este tratamiento, los expertos recomiendan bajas dosis de AAS, en combinación con hidroxicloroquina,en pacientes con LES y positividad para AL o aPL y como monoterapia en las mujeres con SAF obstétrico, aunque en este caso la actitud terapéutica debe individualizarse en función de su perfil de anticuerpos.27 No se recomienda profilaxis sistemática en los portadores asintomáticos de aPL. Se debe realizar control de los factores de riesgo vascular en todos los pacientes y utilizar tromboprofilaxis adecuada en situaciones de riesgo trombótico.

Numerosos estudios han demostrado un importante riesgo de recidiva de la trombosis en el SAF30,31 y la necesidad de utilizar profilaxis secundaria.32

Numerosos estudios han demostrado un importante riesgo de recidiva de la trombosis en el SAF30,31 y la necesidad de utilizar profilaxis secundaria32

Profilaxis secundaria

La recurrencia de los eventos trombóticos en pacientes con SAF se estima en un 10% al año del primer evento y un 20% a los 5 años por lo que sigue siendo un motivo importante de preocupación.30

La tromboprofilaxis secundaria se basa fundamentalmente en la anticoagulación.33 Es difícil precisar qué pacientes con SAF y en qué situaciones clínicas deben recibir el mismo tratamiento que la población general o si este debe ser diferente.

En algunos trabajos,34 se defiende que el tratamiento de pacientes con SAF y trombosis es independiente del territorio vascular afecto y se propone anticoagulación indefinida con antivitamina K (AVK) a una intensidad estándar (Razón Normalizada Internacional, INR 2,0-3,0), aunque con posibilidad de tratar a los pacientes con ictus isquémico con AAS a bajas dosis. Sin embargo, en estos estudios los pacientes con SAF y trombosis arteriales están escasamente representados y las trombosis recidivantes fueron expresamente excluidas en alguno de ellos.31,35Por otra parte, en los estudios que compararon la eficacia de la anticoagulación de intensidad estándar (INR 2,0–3,0) y alta (INR 3,0–4,0) fue difícil mantener el intervalo terapéutico en el grupo de alta intensidad y de hecho, la mayoría de las trombosis se produjeron con INR inferior a 3,0, independientemente del grupo al que habían sido asignados.35

En 2007 se publicó una revisión sistemática36 con una amplia representación de pacientes con trombosis venosas, arteriales y recidivantes.

En base a los resultados de este trabajo, se han clasificado a los pacientes en diferentes categorías según el riesgo trombótico:

• Pacientes con aFL y trombosis que no cumplen los criterios de Sapporo (bajo riesgo de trombosis recidivantes, similar a la población general).
• Pacientes con SAF definido y primera trombosis venosa (bajo riesgo de recidivas trombóticas con anticoagulación a un INR 2,0–3,0).
• Pacientes con SAF definido y trombosis arteriales y/o recidivantes (alto riesgo de retrombosis con anticoagulación a un INR 2,0–3,0).

En los dos primeros grupos se recomienda el mismo tratamiento que en la población general, con anticoagulación habitual para INR 2.0-3.037,38, siendo indefinida en el caso de SAF definido o ausencia de factores de riesgo transitorios de trombosis. En los pacientes con trombosis arterial o recidiva el riesgo de trombosis es mayor que el de hemorragia y con mayor significado pronóstico por lo que se recomienda anticoagulación de alta intensidad con INR 3,0-4,0, valorando el riesgo individual de hemorragia,  de manera indefinida3740.

El objetivo del tratamiento en mujeres embarazadas con SAF es mejorar el pronóstico materno-fetal, disminuyendo al mínimo las complicaciones obstétricas típicas de la enfermedad. El AAS y la heparina constituyen el principal arsenal terapéutico. Los corticoides y las inmunoglobulinas no han mostrado superioridad al tratamiento antiagregante y antitrombótico e, incluso, la prednisona aumenta el riesgo de complicaciones como la prematuridad y la hipertensión41.

El esquema de combinación óptima de ambos fármacos no está definitivamente establecido. Aunque la recomendación más aceptada es la de asociar AAS y heparina en todas las pacientes con morbilidad obstétrica previa, los resultados de los ensayos clínicos realizados son discordantes y se han publicado un buen número de casos de pacientes tratadas exitósamente con AAS en monoterapia4246. El tratamiento debe iniciarse en cuanto se conoce el embarazo y la indicación farmacológica debe individualizarse en cada paciente40.

Las guías de expertos recomiendan37 en mujeres con SAF y con o sin trombosis, pero sí con complicaciones obstétricas graves (historia de muerte fetal tardía o preeclampsia grave), que deben ser tratadas con heparina de bajo peso molecular (HBPM) vía subcutánea, en combinación con bajas dosis de AAS. En las mujeres con aPL sin SAF puede utilizarse HBPM o AAS37,41.

Las mujeres con SAF (con o sin trombosis) y complicaciones obstétricas graves deben ser tratadas con HBPM, en combinación con bajas dosis de AAS37,41

Se recomienda la profilaxis antitrombótica en el postparto en todas las mujeres con SAF, independientemente de si han presentado o no eventos trombóticos4646. En las mujeres sin antecedente de trombosis, bastaría con un período de tromboprofilaxis de 4-6 semanas, con HBPM o un antaonísta de la vitamina k (AVK), ya que ambos son seguros durante la lactancia48

Síndrome fosfolípido catastrófico

En el 14º Congreso Internacional sobre SAF se concluyó que, dada la gravedad y mal pronóstico, se debe realizar tratamiento agresivo con anticoagulación a dosis terapéutica, corticoides y plasmaféresis y, si no evoluciona bien, añadir inmunoglobulinas (intravenosa) y rituximab49. Los pacientes con enfermedades autoinmunes concomitantes, tales como el LES, pueden beneficiarse del tratamiento inmunosupresor adicional.

Anticoagulantes de acción directa

La piedra angular del tratamiento de los pacientes con SAF es prevenir la trombosis recurrente mediante anticoagulación a largo plazo.
Los inhibidores directos orales de la coagulación (ACODs) son alternativas terapéuticas a los VKA, y constituyen el estándar para la anticoagulación en muchas indicaciones. Los AVK son la opción convencional para el tratamiento y la tromboprofilaxis secundaria del SAF; sin embargo, debido a la sensibilidad variable de las tromboplastinas al AL, el INR puede no reflejar con precisión la intensidad de la anticoagulación, o esta no ser efectiva y, por otra parte,el control de anticoagulación puede ser difícil en algunos pacientes.

Recientemente, se han valorado las nuevas estrategias de tratamiento para pacientes con aPL positivos. Al igual que los AVK o la heparina, los ACODs, tanto los inhibidores directos orales de la coagulación (ADO), tanto los inhibidores de la protrombina como del FXa, pueden ocasionar resultados falsos positivos de AL.50

Hasta el momento, no hay estudios publicados sobre la utilización de ADOs en el SAF. Los ensayos clínicos que comparan ADOs con AVK en la enfermedad trombólica venosa (ETEV) no nos dan información sobre pacientes con SAF.52 Por este motivo, los AVK siguen siendo el tratamiento anticoagulante de elección en la trombosis del SAF.
Se puede considerar el tratamiento con ACODs en pacientes con SAF con un primer episodio de trombosis venosa o ETV recurrente y anticoagulación subterapéutica, solamente cuando hay alergia conocida a AVK, intolerancia o mal control anticoagulante.37 No hay datos disponibles para recomendar los ACODs en pacientes con SAF que presentan ETEV recurrente con anticoagulación terapéutica o con trombosis arterial.

Las guías37,53 recuerdan que, debido a la falta de necesidad de monitorización, la adherencia al tratamiento es fundamental en estos pacientes, la falta de adherencia al tratamiento con AVK no es razón para cambiar a los pacientes con SAF a un ACOD.54

Una falta de adherencia al tratamiento con AVK no es razón para cambiar al paciente con SAF a un ADO54

Algunas publicaciones retrospectivas de cohortes han sugerido que los ACODs pueden ser una alternativa aceptable y segura a la warfarina en la prevención secundaria de la trombosis en SAF55 pero otras publicaciones han advertido contra su uso debido al riesgo de fracaso de este tratamiento.56 Por lo que son necesarios ensayos controlados (ECA).57
Una revisión sistemática sobre el uso de ACODs en pacientes con SAF y los factores asociados con la recurrencia de la trombosis, identificó 122 pacientes publicados; de los cuales 19 experimentaron una trombosis recurrente mientras estaban con este tratamiento. Es importante destacar que la triple positividad se asoció con un riesgo 3,5 veces mayor de trombosis recurrente.58
En los últimos años (2014-2017), se han publicado un número creciente de estudios de casos aislados o serie de casos sobre el uso de ACODs (196 pacientes rivaroxaban, 17 dabigatran, 4 apixaban). En el análisis reunido de los datos de estos estudios, el 15,6% de los pacientes que recibieron ACODs experimentaron un evento trombótico durante el periodo de seguimiento (22 meses).59

Se han realizado varios ECA de los cuales actualmente, solo están publicados los resultados de dos estudios de Rivaroxaban en pacientes con SAF.

Estudio RAPS (Rivaroxaban in Anti Phospholipid Syndrome)

Es un ensayo clínico abierto, prospectivo, randomizado, de no inferioridad cuyo objetivo fue demostrar que el efecto anticoagulante de rivaroxaban es no inferior al de la warfarina en pacientes con SAF y manifestaciones trombóticas y que, por tanto, podría ser una alternativa a la warfarina en el tratamiento de estos pacientes.60
El estudio realizado en dos hospitales del Reino Unido (Junio-13, Nov-14), incluyó 116 pacientes con SAF que tomaban warfarina (INR 2-5) por un único evento de ETEV previo. Los pacientes fueron asignados para continuar con warfarina o recibir 15 o 20 mg de rivaroxaban diariamente, según función renal. El resultado primario fue el cambio porcentual en el potencial de trombina endógena (PTE) determinado por prueba de generación de trombina. Rivaroxaban no alcanzó la no inferioridad mostrando un PTE casi del doble, lo que sugiere un riesgo trombótico más alto aunque no hubo un aumento de trombosis ni hemorragias graves por lo que los autores sugieren que podría ser una alternativa terapéutica en pacientes con SAF y ETEV previo.61 Sin embargo, el estudio no fue diseñado para confirmar la eficacia clínica y la seguridad a largo plazo por lo que se necesitan estudios adicionales, en particular para proporcionar mejor información clínica práctica.

Estudio piloto de un solo centro

Incluyó un total de 23 pacientes para evaluar la eficacia de los ACODs para prevenir la recurrencia de eventos trombóticos en pacientes con SAF. La trombosis había afectado solo a las venas (n= 19), solo a las arterias (n= 2) o a ambas (n= 1) y 1 paciente presentó un SAF catastrófico. Dos pacientes tuvieron triple positividad (AL, anti-B2GPI y aCL). La duración media del seguimiento fue de 35,6 (29-40) meses. Se notificaron un total de seis fracasos de tratamiento: un paciente con triple positividad desarrolló TEP distal bilateral después de 20 meses de tratamiento con rivaroxaban, dos pacientes se negaron a tomar rivaroxaban y el tratamiento se detuvo en otros tres pacientes, dos por efectos adversos y uno por anemia crónica por deficiencia de hierro.63

Los autores concluyeron que rivaroxabán puede representar una alternativa para la tromboprofilaxis secundaria en pacientes con SAF, en particular, aquellos con un mal control de anticoagulación (INR infraterapéutico) y aquellos que no tienen el riesgo mayor de trombosis recurrente (triple positividad de aPL).59

Actualmente están en curso otros estudios de anticoagulación en SAF que investigan el beneficio de los ACODs en esta patología y que podrán aportar más información sobre la seguridad y la eficacia del uso de los ACODs en pacientes con SAF.

Estudio TRAPS (Rivaroxabán in Thrombotic Antiphospholipid Syndrome).63

Es un estudio multicéntrico, aleatorio, controlado, abierto, de no inferioridad que comparó rivaroxabán 20 mg una vez al día con warfarina (INR 2-3) en pacientes con SAF definido con antecedentes de trombosis, arterial, venosa o microvascular objetivada por biopsia o triple positividad de anticuerpos antifosfolípido. El resultado primario es un compuesto de trombosis aguda (arterial o venosa), hemorragia mayor y muerte. Originalmente se pretendía reclutar 537 pacientes; sin embargo, el estudio finalizó prematuramente, tras la inclusión de 121 pacientes, debido al “desequilibrio en el criterio de valoración compuesto entre los brazos del estudio”.60 El seguimiento medio fue de 569 días y se produjeron 11 eventos (19%) en el grupo de rivaroxaban y 2 (3%) en el grupo de warfarina. Los eventos tromboembólicos fueron todos arteriales y ocurrieron en 7 (12%) pacientes con rivaroxaban (4 accidentes cerebrovasculares isquémicos y 3 infartos de miocardio), mientras que no se registraron eventos en aquellos asignados al grupo de warfarina. La hemorragia mayor ocurrió en 6 pacientes: 4 (7%) en el grupo de rivaroxaban y 2 (3%) en el de warfarina. Ningún paciente falleció. En conclusión el uso de rivaroxabán en pacientes con SAF de alto riesgo trombótico se asoció con un aumento de la tasa de eventos en comparación con la warfarina, por lo que no mostró beneficios.64Actualmente se está realizando un nuevo estudio, estudio RISAPS, que comparará la eficacia de altas dosis de ribaroxaban (15 mg/12 h) frente a warfarina (INR 3-4) en pacientes con accidente cerebrovascular con SAF con o sin LES.

Estudio ASTRO-APS (Apixaban for the Secondary Prevention of Thromboembolism among
Patients with the AntiphosPholipid Syndrome).65

Es un estudio abierto, prospectivo de evento ciego que aleatorizará a los pacientes con un diagnóstico clínico de SAF que reciben anticoagulación terapéutica a dosis ajustadas de warfarina (INR 2-3) o apixaban 2,5 mg dos veces al día. Los criterios de inclusión aseguran que los resultados obtenidos serán clínicamente aplicables al tratamiento de rutina de los pacientes con SAF que reciben anticoagulación indefinida.

Los principales objetivos son las tasas de trombosis (arterial o venosa) y la muerte causada por la trombosis, así como la hemorragia mayor más el hemorragia no mayor pero clínicamente relevante durante 1 año.

Tras la valoración de los primeros 25 pacientes, se recomendó que se modificara el protocolo para utilizar apixaban 5 mg dos veces al día en lugar de 2,5 mg dos veces al día. Se inscribieron 5 pacientes subsiguientes y se observó una tasa de ACV más alta que la esperada entre los pacientes con antecedentes de ACV asignados al azar a apixaban. Ante estos resultados las recomendaciones del comité de seguridad en ese momento fueron:66 continuar con el estudio, incluir solo a pacientes con SAF clínico y antecedentes de ETEV (excluyendo a los pacientes con trombosis arterial previa) y realizar una resonancia magnética cerebral a todos los candidatos elegibles e incluir solo a aquellos pacientes sin evidencia radiográfica de un ACV previo o cambios en la sustancia blanca desproporcionados para la edad del paciente.Actualmente, el estudio continúa en curso.

Los pacientes con SAF son clínicamente heterogéneos, con el riesgo de trombosis recurrente y la intensidad de la anticoagulación influenciados por su fenotipo clínico y perfil de riesgo.Los ECA continuos y emergentes de ACODs deben proporcionar información adicional para guiar su uso en pacientes con SAF. La identificación óptima de los pacientes con SAF es un paso clave para lograr mejores estrategias de tratamiento. Los ensayos ACODs que involucran poblaciones de SAF trombótico homogéneas, con el estado de aPL bien definido, ayudarán a optimizar el tratamiento adecuado en los subgrupos de pacientes con SAF.67Hasta que los datos de estos estudios estén disponibles, es importante considerar que:

1. Los AVK continúan siendo el tratamiento de elección en el SAF trombótico.
2. No existen datos sólidos con respecto al uso de ACODs en SAF y por tanto, no se sabe si son tan efectivos como la warfarina, menos eficaces, o más eficaces.
3. Algunos pacientes con SAF desarrollan nuevas trombosis a pesar de estar en tratamiento con warfarina, y la trombosis recurrente también puede ocurrir con un ACOD.
4. En caso de SAF y trombosis arterial y necesidad de tratamiento antiagregante, anticoagulante o combinación de ambos, la limitada experiencia actual sugiere que es mejor elegir un AVK en lugar de un ACOD.
5. Si fuera preciso utilizar un ACOD y una vez informado el paciente de la evidencia disponible se decide iniciar este tratamiento, se recomienda utilizar siempre dosis completa.

En una revisión recientemente publicada con respecto a los pacientes con SAF tratados con ACODs (2000- Marzo, 2018),68 se realizó un metaanálisis para estimar la prevalencia de trombosis recurrente en pacientes con SAF tratados con ACOD e identificar variables asociadas con la recurrencia de trombosis. Se identificaron 47 estudios correspondientes a 447 pacientes tratados con ACODs (rivaroxabán 290, dabigatrán 144 y apixabán 13). Los hallazgos más notables fueron:

• El 16%) de los pacientes experimentó una trombosis recurrente mientras estaba en tratamiento con ACOD con una duración media hasta la trombosis de 12,5 meses. Las tasas de trombosis recurrentes fueron de 16,9% y 15% en pacientes que recibieron inhibidores anti-Xa o dabigatrán respectivamente.

• La triple positividad se asoció con un riesgo 4 veces mayor de recurrencia (56% frente a 23%; OR = 4,3 [IC 95%; 2,3-7,7], p <0,0001), así como a mayor número de criterios clínicos para la clasificación de SAF.

• En pacientes tratados con anti-Xa, el antecedente de trombosis arterial se asoció con un mayor riesgo de trombosis recurrente (32% frente a 14%; OR = 2,8 [IC del 95%; 1,4-5,7],p = 0,006).

En conclusión, los ACODs deben usarse con precaución en pacientes con SAF y debemos esperar los resultados de ensayos de calidad que evalúen la eficacia y seguridad clínicas para establecer si la prescripción de ACOD podría ser una alternativa segura a los AVK.

Otros tratamientos no antitrombóticos

Aunque los medicamentos antitrombóticos siguen siendo la piedra angular del tratamiento,los avances en la comprensión de los mecanismos por los cuales los aPL causan enfermedades han revelado objetivos adicionales que pueden conducir a diversos tratamientos inmunomoduladores. Se debe prestar especial atención a tres grupos terapéuticos:

• Inmunoglobulinas anti CD 20
Existen datos observacionales que sugieren que el rituximab puede disminuir los valores de aPL y ser de utilidad en formas graves de SAF (síndorme catastrófico, anemia hemolítica, trombocitopenia, etc.).69,70

• Estatinas
Estudios experimentales muestran que las estatinas pueden reducir la expresión de factor tisular (FT) inducida por aPL y mediada por factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-Kβ). Son necesarias en todos los pacientes con hipercolesterolemia e incluso en personas sanas con cifras de colesterol en rango normal
pueden disminuir el riesgo de trombosis venosa.71,72

• Hidroxicloroquina (HCQ)
Es un fármaco con una intensa acción inmunorreguladora, un excelente perfil de seguridad y un bajo coste económico, que constituye uno de los pilares del tratamiento del LES debido al control de la actividad, mejora del perfil lipídico, reducción del daño y de la mortalidad.73 Uno de sus efectos es la disminución de la trombosis con la consiguiente disminución de las muertes de origen vascular52 por tanto, cualquier paciente con lupus y aPL debería estar tratado de forma indefinida con HCQ.
Existe evidencia creciente del uso de HCQ en pacientes con SAF refractario a tratamientos convencionales o recurrentes bajo medicación anticoagulante. Un estudio prospectivo que evaluó la eficacia de HCQ en pacientes SAF primario en relación con los anticoagulantes orales estándar para la prevención de la trombosis recurrente, mostró superioridad del tratamiento combinado ya que no hubo ninguna recurrencia trombótica comparado con 30% de recurrencia en el grupo que sólo recibió AVK durante tres años de seguimiento. No hubo diferencias en la tasa de complicaciones hemorrágicas entre ambos grupos. Por lo tanto, el tratamiento con HCQ podría llegar a constituir una herramienta valiosa en la prevención secundaria del SAF primario. Estos alentadores resultados deben ser confirmados en un ensayo clínico controlado.74

La trombosis arterial en el SAF es menos frecuente que la venosa, afecta fundamentalmente al sistema nervioso central y, dada la gravedad y alta probabilidad de recurrencia,precisa tratamiento anticoagulante indefinido.

En un análisis retrospectivo que incluyó pacientes con SAF y antecedente de trombosis arterial en tratamiento con AVK, antiagregación o ambos, en comparación con los pacientes que recibieron AVK, los que recibieron solo tratamiento antiagregante tuvieron un aumento de 2,1 veces en el riesgo de recurrencia y los que recibieron terapia combinada tuvieron un riesgo 70% menor de un evento recurrente.75 Aunque estos datos apoyen el uso de tratamiento dual,dado el alto riesgo de hemorragia mayor, se prefiere comenzar con monoterapia de AVK y en caso de refractariedad o recurrencia o presencia de factores de riesgo elevado utilizar tratamiento combinado con anticoagulación y antiagregación.

Es difícil realizar estudios controlados en estos pacientes por lo que el análisis sistemático de la literatura y las observaciones obtenidas de los registros a gran escala de aFL/SAF nos pueden proporcionar información útil.

La trombosis arterial en el SAF es menos frecuente que la venosa, afecta fundamentalmente al sistema nervioso central y precisa tratamiento anticoagulante indefinido

ENFERMEDAD DE BUERGER

Definición

La enfermedad de Buerger (EB) es una vasculopatía inflamatoria, no ateroesclerótica, oclusiva, segmentaria y recidivante que afecta de forma predominante a arterias y venas de pequeño y mediano calibre de las extremidades y, en raras ocasiones, a arterias viscerales (mesentérica, coronaria, retiniana, cerebral, pulmonar o renal)76,77.

La primera descripción de la enfermedad (endarteritis obliterante) la realizó Felix von Winiwarter en 187977. Posteriormente, en 1908, Leo Buerger realizó una descripción de un grupo de 30 pacientes que presentaban un cuadro que denominó “gangrena espontánea presenil” y más tarde tromboangeítis obliterante (TAO)78. En 1924, publicó sus observaciones sobre 500 pacientes tras varios años de seguimiento de su enfermedad79.

Epidemiología

Se estima que la frecuencia de la TAO en los países occidentales es 13-20 casos por 100 000 habitantes. Es más frecuente en países del Este de Europa80,81, área del mar Mediterráne82,83 y Asia84,85.

En los últimos años, se ha objetivado una disminución en la incidencia de la enfermedad en numerosos países8689, atribuible a la disminución del consumo de tabaco y a la utilización de criterios de diagnóstico más estrictos.

Generalmente, se diagnostica entre los 20-45 años (media de edad de 34 años), aunque se está observado una tendencia que afecta a pacientes mayores, probablemente por el progresivo envejecimiento de la población90.

La TAO es más frecuente en los hombres que en las mujeres (7,5:1)91. Inicialmente, la incidencia descrita en mujeres era muy baja 1-2%92,93, sin embargo, en las últimas publicaciones alcanzan cifras del 8-20% debido al incremento del tabaquismo entre las mujeres jóvenes9193.

La mortalidad por esta enfermedad es rara, pero el 43% de los pacientes sufren una o más amputaciones a lo largo de la vida.

 

La mortalidad por esta enfermedad es rara,pero el 43% de los pacientes sufren una o más amputaciones a lo largo de la vida

Etiopatogenia

La causa de la TAO es desconocida. Se sabe que es más frecuente en varones con edad inferior a 50 años y que tiene fuerte relación con el consumo de tabaco94; que está presente en más del 95% de los pacientes y, además, la abstinencia de tabaco se asocia a periodos de remisión87,94. Esta relación explicaría la persistencia, progresión y recaídas de la enfermedad.

En pacientes de TAO fumadores, la abstinencia de tabaco se asocia a periodos de remisión87,94

Se cree que el tabaco desencadena un proceso inmunológico que produce disfunción de los vasos y provoca la formación de trombos. La media de tiempo entre el inicio del tabaquismo y el diagnóstico de TAO es de 12 años94,80. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de los fumadores desarrolla la enfermedad, por lo que se ha sugerido la existencia de una predisposición genética que explique la sensibilidad de estos pacientes al tabaco95,96. Se ha encontrado mayor prevalencia de haplotipos HLA-A9 y HLA-B5 en los afectados97.

En algunos estudios se han hallado anticuerpos anticolágeno I y III, anticuerpos anticélulas endoteliales95,97circulantes y depósitos de anticuerpos, complemento y linfocitos T sensibilizados frente a colágeno en las fibras elásticas vasculares, lo que apoya una etiología autoinmune. El significado real de todos estos hallazgos es incierto y se desconoce si esta reactividad celular contra el colágeno es consecuencia u origen de la enfermedad.

Otros estudios, han evidenciado una posible relación de la enfermedad con estados de hipercoagulabilidad (deficiencia de proteína S, deficiencia de proteína C, anticuerpos antifosfolípido e hiperhomocisteinemia)99103. Las concentraciones de anticuerpos anticardiolipina se han correlacionado con una presentación más precoz, mayor morbilidad y mayor tasa de amputación104,105.

Se puede asociar a vasculitis cutánea y se ha encontrado positividad de VDRL, ANA y disminución del complemento.

Las concentraciones de anticuerpos anticardiolipina se han correlacionado con una presentación de la enfermedad más
precoz, mayor morbilidad y mayor tasa de amputación104,105

Clínica

La TAO produce manifestaciones vasculares y cutáneas. La presentación de la enfermedad puede ser aguda o insidiosa.

El síntoma principal es el dolor, sobre todo nocturno en reposo86,87,106 y se acompaña de trastornos tróficos y úlceras isquémicas de predominio distal, que evolucionan a gangrena. Las lesiones suelen desencadenarse por traumatismos y comienzan alrededor de las uñas o en los pulpejos de los dedos.

La enfermedad puede afectar a las extremidades superiores (10% de los casos), inferiores (50% de los casos) o a ambos a la vez (30-40% de los casos)91.

La claudicación es menos frecuente que en los pacientes con ateroesclerosis y, cuando está presente, se localiza típicamente en el dorso del pie debido a la distribución distal de la obstrucción87.

Puede existir fenómeno de Raynaud y hasta el 40-50% de los pacientes tienen antecedentes de tromboflebitis migratoria superficial como manifestación de afectación venosa86,91.

Exploración

Los pulsos periféricos distales están disminuidos o ausentes. Suele existir frialdad asimétrica en las extremidades y úlceras digitales dolorosas que se acompañan de cianosis digital o gangrena.

La existencia de hemorragias en astilla subungueales, aunque poco frecuentes, se considera un signo precoz de la enfermedad107.

Test de Allen

Es un test sencillo, que debe practicarse ante la presencia de lesiones isquémicas en miembros de pacientes jóvenes fumadores.86 Se realiza mediante maniobras de compresión y posterior liberación de las arterias radial y cubital en las muñecas y permite explorar la circulación de las manos.

Es patológico en el 63 % de los pacientes con TAO.

Pruebas complementarias

Ante la sospecha de TAO, se debe realizar una serie de pruebas encaminadas a confirmar el diagnóstico y descartar otras enfermedades.

• Analítica básica, PCR, serología LUES.
• Estudio de autoinmunidad (ANA, FR y Scl-70).
• Estudio de hipercoagulabilidad.
• Pruebas de imagen: Radiografía.
– Doppler arterial y Pletismografía.
– Arteriografía.
• Biopsia.

Arterografía

Los hallazgos arteriográficos son solo sugestivos de EB, ya que pueden encontrarse en otras enfermedades. Se recomienda en los casos en que haya duda con arterosclerosis o enfermedad embólica87.

Es característica la oclusión abrupta de los vasos con áreas de pared normal entre los segmentos afectados. Se puede observar tortuosidad de los vasos con amputación distal y en los casos crónicos, abundantes colaterales en forma de sacacorchos. No debe existir calcificación arterial ni ateromatosis.

La angiografía mediante tomografía computarizada y resonancia nuclear magnética carecen de la suficiente resolución para demostrar muchas de estas características.

Biopsia

La utilidad de los hallazgos histológicos se limita a los casos agudos y se considera indicada si se valora la amputación y hay características atípicas o el paciente es mayor de 45 años87,91.

En la fase aguda de la enfermedad, se observa panvasculitis de arterias y venas. Es característico el hallazgo de un trombo oclusivo intraluminal con infiltrado inflamatorio de la media y adventicia, y lámina elástica interna intacta.

En la fase crónica se observa fibrosis de la íntima en grado variable, con infiltrado inflamatorio crónico en los segmentos trombosados108. A veces solo existe obstrucción fibrosa y, en este caso, el diagnóstico de TAO  solo es posible si hay ausencia de datos de arterosclerosis109.

Se han descrito hallazgos histológicos que sugieren un trastorno inflamatorio de la microcirculación que apoyaría la hipótesis de que en la EB, la lesión primaria es inflamatoria y no trombótica110.

Diagnóstico

El diagnóstico es clínico y se debe sospechar siempre en pacientes jóvenes fumadores con dolor o lesiones isquémicas en las extremidades. Se han establecido una serie de criterios diagnósticos (Tabla 4 y 5) para diferenciarla de otras enfermedades vasculares oclusivas111,112. Alguno de ellos82, utiliza un sistema de puntuación que permite realizar el diagnóstico de tromboangeítis obliterante con distintos grados de probabilidad.

Se debe realizar un diagnóstico diferencial con otras causas de isquemia, que puedan cursar con clínica similar a la TAO, como la enfermedad arterial periférica, enfermedad tromboembólica, diabetes mellitus, colagenopatías o vasculitis.

TABLA 4.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA TROMBOANGEÍTIS OBLITERANTE

TABLA 5.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS ESTRICTOS DE E. DE BUERGER (OREGÓN)

Tratamiento

No existe un tratamiento específico de la enfermedad. El tratamiento depende de los síntomas y del grado de incapacidad del paciente.

El tratamiento depende de los síntomas y del grado de incapacidad del paciente

Medidas generales

• Abandono del consumo de tabaco
Dejar de fumar es fundamental e imprescindible en el tratamiento de la TAO, ya que el tabaco es el único factor que influye en su evolución.84 Su abandono reduce a la mitad las exacerbaciones65 y, al menos, un 10% el riesgo de amputación.113

Si es necesario, utilizar tratamiento farmacológico de deshabituación. Se deben evitar los productos que contengan nicotina ya que pueden mantener la actividad de la enfermedad.

• Ejercicio físico.
• Higiene y prevención de complicaciones (traumatismos, roce, etc.).
• Control de factores de riesgo cardiovascular.

Tratamiento farmacológico

• Es necesaria la administración de analgésicos para controlar el dolor isquémico, precisando, en muchas ocasiones, la utilización de opiáceos. En las fases agudas se realiza tratamiento con antiagregantes y anticoagulación, aunque su eficacia no está confirmada.

• Si existe infección de las úlceras debe pautarse tratamiento antibiótico y si es necesario desbridamiento quirúrgico87.

• Vasodilatadores. Se han utilizado bloqueantes de los canales de calcio cuando se encontraba presente un vasoespasmo. Otros como pentoxifilina, cilostazol y sildenafilo pueden ser útiles en los pacientes con isquemia severa pero no existen estudios controlados.

• Prostaglandinas. Las infusiones de prostaglandinas han cambiado el manejo de esta enfermedad en los últimos años114. Un estudio prospectivo, doble ciego que comparó la infusión intravenosa de iloprost durante 6 horas/día frente a 100 mg/día de ácido acetilsalicílico durante 28 días, demostrando que el iloprost era superior y conseguía un alivio del dolor, curación de las lesiones y menor necesidad de amputaciones115. Sin embargo, otro estudio, doble ciego que comparó el iloprost oral (100 mg/12 horas durante 8 semanas) frente a placebo mostró que era eficaz y bien tolerado para aliviar el dolor en reposo, sin necesidad de analgésicos, pero no demostró efectos significativos en la curación de las lesiones isquémicas116.

El iloprost ha mostrado ser superior a la aspirina y consigue un alivio del dolor, una curación de las

lesiones y una menor necesidad de amputación.115

• Otros fármacos. La experiencia con corticoides orales e inmunosupresores es limitada117. Un ensayo con ciclofosfamida en 20 pacientes demostró beneficios moderados con disminución de la claudicación y alivio del dolor en reposo118.

En algunos casos se han utilizado análogos de factor de crecimiento endotelial con pobres resultados119.

Estudios posteriores

Aunque durante los últimos 20 años no ha habido cambios significativos en el tratamiento médico de los pacientes con enfermedad de Buerger, recientemente se han publicado varios estudios:

– Un estudio que analizó los efectos de la aspirina combinada con cilostazolina en el tratamiento de pacientes diabéticos con TAO y sus efectos sobre los factores inflamatorios relacionados demostró que esta combinación puede mejorar la curación clínica y retrasar la progresión de la enfermedad.120

– Tratamiento experimental con células madre. En una revisión reciente sólo se encontró un estudio controlado aleatorizado (n 18 pacientes) que comparó el implante de células madre obtenidas de médula ósea con placebo y tratamiento habitual de las heridas. Los resultados mostraron una disminución en el tamaño de la úlcera y mejoría en la distancia de caminata sin dolor en el grupo que recibió el implante de células madre. No se evaluaron la tasa de amputación, el dolor, la supervivencia sin amputación ni los efectos adversos por lo que la evidencia científica del beneficio es de muy baja calidad y se necesitan ensayos que evalúen la efectividad de este tratamiento.121

– En un ensayo clínico aleatorizado realizado para evaluar la eficacia y seguridad del trasplante de células mononucleares de sangre periférica movilizado con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en pacientes con EAP (estadio Fontaine II-IV y Rutherford 1-5) causada por arteriosclerosis o TAO, la terapia celular fue tolerada y el tratamiento fue significativamente eficaz para inhibir la progresión de la enfermedad de leve a moderada.122

– Recientemente un anticuerpo monoclonal anti-nicotina humano (ATI-1013) que bloquea el aumento de presión arterial inducido por la nicotina, ha demostrado que reduce los efectos vasoconstrictores periféricos de la misma y reduce los niveles de nicotina en el cerebro en más del 90%. Este anticuerpo ha sido designado como medicamento huérfano para el tratamiento de la TAO por la FDA.

– En una revisión de 5 ensayos controlados aleatorizados (n 602 pacientes) con agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la TAO, evidencia de calidad moderada sugiere que el iloprost intravenoso (análogo de la prostaciclina) es más efectivo que la aspirina para erradicar el dolor de reposo y curar las úlceras isquémicas, pero administrado vía oral no es más efectivo que el placebo. No hay diferencia entre la prostaciclina (iloprost y clinprost) y el análogo de prostaglandina alprostadil para curar las úlceras y aliviar el dolor, respectivamente, en la TAO grave ni tampoco entre ácido fólico y placebo en la disminución del dolor y de las tasas de amputación en pacientes con TAO e hiperhomocisteinemia.123

Tratamiento quirúrgico

Debe plantearse cuando el dolor isquémico y las úlceras no se modifican con el tratamiento médico. Su objetivo es mejorar el flujo arterial distal e intentar preservar el miembro83La abstención absoluta del tabaco es fundamental para el éxito de cualquier intervención terapéutica83.

• Simpatectomía

Es el procedimiento quirúrgico más empleado. Aproximadamente el 20% de los pacientes se someten a esta intervención en algún momento de su enfermedad87. Produce una vasodilatación y ofrece buenos resultados en cuanto a disminución del dolor y curación de las úlceras83,114,124.

La simpatectomía se recomienda en casos de dolor intenso y lesiones isquémicas persistentes, incurables y de pequeño tamaño, a pesar del abandono de tabaco87 o si el componente de vasoespasmo es muy importante124.

La simpatectomía es el procedimiento quirúrgico más empleado, el 20% de los pacientes se someten a esta intervención en algún momento de su enfermedad87

• Revascularización

Es una técnica limitada en la TAO y raramente se puede realizar dada la afectación extensa y segmentaria de la vascularización periférica y localización distal125. Los resultados son pobres y sus indicaciones limitadas83,84,91. Se ha descrito que la combinación de endarterectomía y cilostazol puede ser útil en los casos candidatos a amputación en los que no se puede realizar bypass126.

Dos estudios recientes han demostrado que el tratamiento endovascular puede ser una forma eficaz de preservar la extremidad y acelerar la curación de las úlceras isquémicas en pacientes seleccionados con TAO. La utilización de este tratamiento logró tasas de supervivencia sin amputación similares a las de los pacientes sometidos a procedimientos de bypass quirúrgico y la curación de las úlceras isquémicas ocurrió mucho antes que con la interrupción del hábito de fumar solo.127,128

La angioplastia transluminal percutánea se puede considerar como un tratamiento técnicamente viable y potencialmente eficaz para pacientes con TAO e isquemia crítica de las extemidades, así como un último recurso para el rescate de la extremidad cuando otras opciones han fallado. Sin embargo, puede ser necesaria una reintervención, especialmente en pacientes que continúan fumando.129

• Amputación

Se realiza cuando el dolor es intratable o la gangrena está establecida, intentando preservar la mayor cantidad de miembro posible91,125. La incidencia de amputaciones varía según las series (3-30%)81,83,8688,106. Se ha estimado que el riesgo de cualquier amputación a los 5 años alcanzaría el 25%, mientras que el de amputación mayor sería del 11% a los 5 y del 21% a los 10 años130.

Se han realizado otras técnicas, omentopexia o estimulación de la médula espinal, con resultados variables87,131132.

Se ha estimado que el riesgo de cualquier amputación a los 5 años alcanzaría el 25%,mientras que el de amputación mayor sería del 11% a los 5 y del 21% a los 10 años130

Evolución y pronóstico 

La TAO se caracteriza por exacerbaciones y remisiones al principio de la enfermedad y, posteriormente, se hace quiescente. Un estudio prospectivo realizado en Japón sugiere que la duración de la fase activa de la enfermedad es variable entre pacientes, pero se detendría a los 60 años84.

El consumo de tabaco conduce a la amputación, su abandono reduce las amputaciones pero no cambia la mortalidad.

En 2018, se publicó la serie más grande hasta la fecha sobre la evolución a largo plazo de los pacientes con TAO de un país occidental (Le Joncoury cols.).133 Se identificaron retrospectivamente 224 pacientes (1970-2016), que cumplían los criterios para el diagnóstico de TAO. La supervivencia libre de eventos vasculares fue del 41% a los 5 años y del 24% a los 10 años. La supervivencia libre de amputación a los 5, 10 y 15 años fue de 85%, 74% y 66%,respectivamente y de amputación mayor del 94%, 91% y 91%. Como en otros estudios, los pacientes que dejaron de fumar tuvieron un riesgo significativamente menor de amputación en comparación con los que continuaron fumando. Este estudio observacional es importante porque además, identificó 2 factores predictores de riesgo adicionales: la raza, ya que la tasa de complicaciones vasculares en los pacientes no blancos fue mayor que la de los blancos (cociente de riesgo IC95% 2,35 [1,30–4,27], P = 0.005) y la infección en la extremidad en el momento del diagnóstico (cociente de riesgo 12,1 [3,5–42,1], P <0,001) que se acompañó de una tasa de amputación significativamente mayor.133 Algunos autores consideran que es posible que alguno de estos resultados no esté relacionado con la raza sino con otros factores como las condiciones de vida, los ingresos y el estado socioeconómico general.

Este estudio a nivel nacional muestra que el 34% de los pacientes con TAO experimentarán

una amputación dentro de los 15 años posteriores al diagnóstico.133

La esperanza de vida de los pacientes con TAO es normal cuando se compara con controles de su misma edad.134

Este estudio a nivel nacional muestra que el 34% de los pacientes con TAO experimentarán

una amputación dentro de los 15 años posteriores al diagnóstico133

 

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