2.1

ENFERMEDAD
TROMBOEMBÓLICA
VENOSA PERIFÉRICA

Dra. Carmen Suárez
Dr. Fernando García-Bragado Dalmau

FISIOPATOLOGÍA DE LA TROMBOSIS VENOSA

La trombosis venosa (TV) es la oclusión parcial o total de la luz de una vena por un trombo,formado por la transformación de moléculas solubles de fibrinógeno en mallas de fibrina, y cuya aparición va precedida y/o seguida de una reacción inflamatoria de la pared vascular en cuantía variable.

Clásicamente  se han implicado tres factores (Triada de Virchow)1,2 como responsables de la formación del trombo:

• La alteración en el flujo sanguíneo (estasis venoso)

• Daño vascular endotelial

• Alteraciones en la constitución de la sangre (hipercoagulabilidad hereditaria o adquirida)

Estos tres mecanismos, se identifican en presencia de los denominados factores de riesgo (FR). En al menos, el 80% de los pacientes con ETEV se identifica un FR, siendo muy frecuente la coexistencia simultánea de varios (3 o más FR en el 56% de los casos).  

La TV profunda (TVP) aguda es una enfermedad dinámica en la que el trombo, originado la mayoría de las veces en las valvas de las venas del sistema venoso profundo distal de las extremidades inferiores, evoluciona de forma variable.

La TV profunda (TVP) aguda es una enfermedad dinámica en la que el trombo, originado la mayoría de las veces en las valvas de las venas del sistema venoso profundo distal de las extremidades inferiores, evoluciona de forma variable

La mayoría de las veces se produce su resolución espontánea al disolverse en pequeños émbolos asintomáticos que son lisados en el trayecto hacia el árbol arterial pulmonar con repermeabilización del sistema venoso profundo sin dar lugar a consecuencia clínica alguna.Sin embargo, en el 20-30% de las TVP distales, se produce un crecimiento progresivo del trombo hacia territorios fémoro-poplíteo e íleo-cava.3
Junto a ella está la TV superficial (TVS) cuya evolución es más benigna, pero que sin embargo puede evolucionar a TVP y ser causa de tromboembolismo pulmonar (TEP) (18% y 7% respectivamente, en un metaanalisis de 21 estudio).4
Fisiopatologicamente, en la TVP se produce un proceso de organización del trombo con transformación en tejido de granulación y posterior recanalización y reendotelización. Dicho proceso, que se inicia a las pocas horas de la formación del trombo y se completa en 7-10 días, contribuye a restablecer el flujo de retorno así como a anclar el trombo a la pared venosa. En ocasiones, sin embargo, se producen anomalías permanentes favoreciendo la aparición del Sd. Postflebítico (SPF).

El SPF, conjunto de manifestaciones patológicas resultantes de la existencia previa de TVP en miembros inferiores, se desarrolla lentamente por la incompleta o inexistente recanalización de la vena al persistir la obstrucción venosa.5

En el caso de la TVP de extremidades superiores no provocada, puede existir una alteración anatómica subyacente, como puede ser el síndrome venoso de salida torácico, que causa compresión y lesión de la vena axilosubclavia, y cuyas causas pueden ser congénitas o adquiridas. Los daños vasculares repetidos por la alteración anatómica producen fibrosis que va estrechando la vena y que eventualmente favorece la trombosis.

Son más frecuentes las secundarias, y dentro de ellas, su causa más frecuente es la lesión vascular inducida por la colocación de catéteres o dispositivos intravasculares (reservorios), así como el cáncer. Otra causa de TVP de extremidades superiores es la trombofilia, o el ejercicio extenuante realizado con las extremidades superiores (Síndrome de Paget-Schroetter).(Tabla 1)

TABLA 1.

CAUSAS DE DESARROLLO DE TV

DEFINICIONES

Se ha definido previamente la trombosis venosa (TV) como la oclusión parcial o total de la luz de una vena por un trombo. Cuando afecta a una vena periférica, es decir del sistema de drenaje de las extremidades, hablamos de TV periférica, y en este caso puede ser superficial (TVS) o profunda (TVP).

Actualmente, en un contexto muy amplio se emplea el término de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) para definir la entidad clínica que incluye tres cuadros íntimamente relacionados:6.7

• Trombosis venosa profunda (TVP).

• Tromboembolismo pulmonar (TEP).

• Síndrome postflebítico (SPF).

La justificación de ello, es el solapamiento habitual entre estas entidades. Así,el 40-50% delos pacientes con TVP en extremidades tienen TEP silente en la gammagrafía pulmonar,8 y un 20-70% de los pacientes con TEP presentan TVP cuando se busca de forma activa mediante pruebas de imagen, aunque menos de un cuarto de los mismos presentan sintomatología que la sugieran.9,10

CLASIFICACIÓN

Según la extremidad afecta se clasifican en:

• TV de extremidad superior
• TV de extremidad inferior

De acuerdo al sistema venoso afecto:

• Superficial (TVS).
• Profunda (TVP).

Dentro de las TVP de las extremidades inferiores, según el territorio vascular afecto se consideran:
• Proximal (iliaca, femoral o poplítea).
• Distal (cuando afecta a venas de la pantorrilla).
En base a la clínica del paciente, se clasifica la TVP en:
• Trombosis venosa profunda sintomática.
• Trombosis venosa profunda asintomática.
Y finalmente hay que tener en cuenta la TVP recurrente, que aparece en un 30% de los pacientes con TVP no tratados.11

La presentación más frecuente y potencialmente más grave es la TVP proximal de extremidades inferiores, que se suele asociar a patologías crónicas (como el cáncer, la insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria) y a la edad avanzada; mientras que la TVP distal se asocia mas frecuentemente a FR transitorios y reversibles (viajes, cirugía…). El 90% de los TEP proviene de TVP proximal, aunque la TVP distal e incluso la TVS puede ser causa del mismo.

El 90% de los TEP proviene de TVP proximal, aunque la TVP distal e incluso la TVS puede ser causa del mismo

La flegmasía cerúlea dolens es una forma muy infrecuente de TVP masiva proximal (ileofemoral) que resulta de la obstrucción aguda y extensa del sistema venoso profundo de la extremidad, que compromete el retorno venoso.

La TV superficial (TVS) es una entidad menos grave, que ocurre en el contexto de situaciones que favorecen la hipercoagulabilidad (varices, enfermedades inflamatorias…), y que puede progresar a TVP y a TEP.

EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO

Varios estudios epidemiológicos muestran rangos de incidencia anual de ETEV desde 43.7 hasta 145 por 100.000 habitantes para TVP y de 20,8-65,8 por 100.000 habitantes para TEP.12.13

Los pacientes agudos ingresados en el hospital constituyen una población de especial riesgo para el desarrollo del ETEV

Representa un problema importante, en gran parte prevenible, que según estimaciones causa el 12% de los fallecimientos en Europa.14
Los pacientes agudos ingresados en el hospital constituyen una población de especial riesgo para el desarrollo del ETEV. El número de casos en los que aparece la ETEV como diagnóstico secundario en los informes de alta en España aumentó un 50% en un periodo de 5 años entre 2000 y 200515 y es causante del 5 al 10% de las muertes de los pacientes hospitalizados, de los que el 75% de los casos se produce en pacientes no quirúrgicos. Sin embargo, actualmente el TEV constituye la causa de muerte evitable más frecuente en los hospitales.16,19En nuestros hospitales, la incidencia de ETEV en informes de alta de pacientes ingresados por otro motivo y que permanecieron en el hospital mas de dos días entre 2005 y 2007 fue 0,93%.19
En general, puede decirse que la ETEV es un problema creciente en magnitud, a pesar de que cada vez hay un mayor uso de la profilaxis. Esto es fundamentalmente debido a tres condicionantes: el envejecimiento de la población (que es principal factor de riesgo), el aumento de la cirugía en población de alto riesgo (edad, cáncer, Cx de obesidad mórbida…), y la mayor supervivencia de los pacientes que constituyen un colectivo con muy alto riesgo de trombosis, tanto por la propia neoplasia, como por la quimioterapia y la inmovilización y cirugías que frecuentemente requieren.

Actualmente la ETEV constituye la causa de muerte evitable más frecuente en los hospitales. Una de cada diez muertes en el medio hospitalario se debe a ETEV. Su tratamiento, aun siendo eficaz, no lo es de forma general y no está libre de complicaciones, por lo que la profilaxis sistemática en enfermos de alto riesgo ha demostrado ser eficaz, con buena relación coste-eficacia, y más segura que buscar, detectar y tratar los casos de ETEV

En España, el número de pacientes ingresados por ETEV, tanto TEP como TV, aumentó progresivamente en la última década. Si bien en los últimos años mientras que el número de ingresos por TEP sigue aumentando, el de ingresos por TVP ha disminuido, no por disminución de la incidencia de esta patología, si no por su cada vez mayor manejo ambulatorio, derivado de la disponibilidad de tratamientos eficaces y seguros en régimen ambulatorio.

Respecto a la incidencia exclusiva de TVP, estudios internacionales señalan una incidencia de 1 a 1,8 / 1000 habitantes / año y casi un 1% anual en la población anciana.20,21

Las causas de la TV pueden ser congénitas o adquiridas y frecuentemente coinciden varias en un mismo paciente.22,23 La mayoría de estos FR son comunes para la TV de extremidades superiores e inferiores, aunque algunos son específicos de una de ellas, como la cirugía en el caso de la de extremidades inferiores, o los catéteres centrales o sd de salida torácica en las extremidades superiores.

No hay que olvidar que la TV puede preceder la aparición o diagnóstico de la neoplasia. En los dos años tras una TVP idiopática, la incidencia de cáncer se incrementa de un 2% a un 8%,y es máxima en aquellos sujetos con TVP idiopática recidivante. Dentro de las neoplasias se asocian a un mayor riesgo de TV: pulmón, páncreas, colon y recto, riñón, próstata y sistema nervioso central.

El desarrollo de ETEV en el paciente con cáncer es más frecuente en los 3 meses tras el diagnóstico, durante la quimioterapia, durante hospitalización y en estadios avanzados.24 La ETEV empeora el pronóstico del paciente con cáncer, considerándose en la actualidad que es la segunda causa de muerte.

Un aspecto interesante a tener en cuenta es la relación entre los FR para desarrollar trombosis arterial y la trombosis venosa. Actualmente la obesidad, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo y la hipercolesterolemia están claramente identificados con FR para ETEV, con unos riesgos relativos entre 1,2 y 2,3.25 Los mecanismos por los que esto ocurre no están bien definidos. Entre otros mecanismos se implica la lesión endotelial y la hipercoagulabilidad.

La ETEV empeora el pronóstico del paciente con cáncer, considerándose en la actualidad, la segunda causa de muerte

EVOLUCIÓN

La TVP aguda es una enfermedad dinámica en la que el trombo evoluciona de forma variable. En ocasiones, se produce su resolución espontánea, sin dar lugar a consecuencia clínica alguna distinta al cuadro agudo y local, sin embargo, en otras ocasiones, progresa como es el caso del 20-30% de las TVP distales3y, al sobrepasar las venas poplíteas, aparece la TVP proximal aguda que, en caso de no diagnosticarse a tiempo, e incluso a pesar de un manejo adecuado, puede provocar consecuencias graves tales como la muerte.

Consecuencias de la TVP:

1. TEP, es la primera consecuencia.

Se conoce que la TVP proximal aguda sin tratamiento se asocia a un riesgo del 30%-50% de TEP subclínico o TVP recurrente, a un riesgo del 30% de TEP clínicamente significativo, y hasta un 10% de embolia de pulmón fatal.

El TEP mortal es la más importante de las consecuencias de una TVP. El 90% de los TEP tienen su origen en las TVP proximales de miembros inferiores. La mortalidad de los pacientes con diagnóstico de TEP es del 13-17,5% a los 3 meses.7 Mediante metaanálisis, Doukettis y col. estimaron en 1998 que, entre los pacientes con TVP, el porcentaje de TEP fatal durante tres meses de terapia anticoagulante era del 0,4% (IC95%:0,2-0,6%) y el porcentaje de casos-fatales tras recurrencia de TVP o de TEP en estos pacientes ascendía al 8,8% (IC95%:5-14%), mientras que, en pacientes con TEP, el porcentaje de TEP fatal durante los tres primeros meses con anticoagulantes era del 1,5% (IC95%:0,9-2,2%) y el porcentaje de casos-fatales tras recurrencia de TVP o de TEP llegaba hasta el 26,4% (IC95%: 16-38%).26

La tercera parte de las muertes por TEP se producen en las primeras horas27 y son debidas fundamentalmente a:

• El grado de afectación hemodinámica que provoque. La mortalidad en los pacientes con TEP y shock cardiogénico por disfunción brusca del ventrículo derecho es del 25% frente a un 8,1% en pacientes con TEP hemodinamicamente estables.

b. La situación cardiopulmonar previa del paciente. En pacientes con insuficiencia cardiaca izquierda, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica previa, la mortalidad por ETEV asciende al 23%.

c. Adecuación del tratamiento anticoagulante. Sin tratamiento la mortalidad es de un 18-30%,17 mientras que si el tratamiento es correcto desciende a valores de 1,5 (0,9-2,2%).23

Aunque el 90% de los TEP provienen del sistema venoso profundo de extremidades inferiores, no hay que olvidar que se produce un TEP en el 4-10% de las TVP de extremidad superior, y en casos de TVS.

2. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
Se estima que lo padecen menos de un 1% (0,01%-0,14%) de pacientes con TEP agudo. El rasgo distintivo de este síndrome parece ser un TEP recurrente o un TEP no diagnosticado28,29
3. TVP recurrente.
A pesar de una anticoagulación inicial efectiva, existe riesgo de recurrencia precoz de un 3,6% dentro de los primeros 3 meses.19 Tras un estudio prospectivo a largo plazo de pacientes con un primer episodio de TVP sintomático, se constata una incidencia acumulada de TEP recurrente de 17,5% a los 2 años de seguimiento, 25% a los 5 años y 30% a los 8 años.29 La recurrencia aumenta en los casos de TVP con factores de riesgo (FR) permanentes tales como neoplasia o estados de hipercoaguslabilidad congénitos (en los que es de un 18%) así como en las idiopáticas; mientras que los casos de TVP con FR temporales tales como cirugía o traumatismo, la recurrencia al año es del 10%.30

4. Síndrome postflebítico (SPF)
Fisiopatologicamente, en la TVP se produce un proceso de organización del trombo, con transformación en tejido de granulación y posterior recanalización y reendotelización. Dicho proceso, que se inicia a las pocas horas de la formación del trombo y se completa en 7-10 días, contribuye a restablecer el flujo de retorno así como a anclar el trombo a la pared venosa. En ocasiones, sin embargo, se producen anomalías permanentes favoreciendo la aparición del SPF.

El SPF, es un conjunto de manifestaciones patológicas resultantes de la existencia previa de TVP en miembros inferiores, que se desarrolla lentamente por la incompleta o inexistente recanalización de la vena al persistir la obstrucción venosa.5La prevalencia de SPF tras la TVP varía y supone también un importante problema socioeconómico ya que su coste es muy alto.3

El Síndrome postflebítico supone un importante problema socioeconómico ya que su coste es muy alto

No solo la mortalidad es un problema, sino también el sangrado. Datos del registro nacional español, muestran que de 1.148.301 pacientes ingresados en los hospitales españoles por ETEV, 3,10% sangraron y 8,64% murieron.31

En un estudio canadiense, se estima la incidencia y mortalidad de la ETEV en base a un registro poblacional entre 2002 y 2012, identifican 31.656 casos de ETEV aguda sintomática (1,38(95 [CI], 1,37-1,40) por 1000 personas-año). Para TEP 0,38 (95% CI, 0,36-0,40) por 1.000 personas-año, y para TVP 1,0 (95% CI, 0,99-1,1) por 1.000 personas-año. No encontraron diferencia en la incidencia durante este periodo, siendo la mortalidad global a 30 días del 2,0% (95% CI,1,89-2,21) y en el caso del TEP del 3,9% (95% CI, 3,50-4,33). La mortalidad al año fue de 9,2%(95% CI, 8,88-9,52) para la ETEV en general y de 12,9% (95% CI, 12,2-13,6) para los pacientes con TEP. La mortalidad aumentaba significativamente con la edad y en los pacientes con cáncer, no encontrando diferencias según la ETEV fuera provocada o idiopática.32

CLÍNICA

El diagnóstico clínico de TVP es muy poco sensible y específico, por lo que no es posible establecer el diagnóstico solamente en base a la clínica.

Los signos y síntomas más característicos de la TVP son los siguientes:
• Dolor en miembro afecto. Es el dato más constante y el primero en aparecer. Su sensibilidad es del 86% y su especificidad del 19%. Suele ser espontáneo, de moderado (pesadez, parestesias) a intenso (constrictivo, incapacitante), duradero e irradiado sobre los trayectos venosos. Se desencadena o agrava con el movimiento, con la palpación de los trayectos venosos (interlínea gemelar, hueco poplíteo, canal de Hunter, triángulo de Scarpa), y con algunas maniobras exploratorias:
Signo de Homans: dolor con la dorsiflexión pasiva del tobillo con la rodilla flexionada a 30º y paciente en decúbito supino. Es el signo más conocido y su fiabilidad es limitada ya que no aparece siempre en las TVP de las venas del soleo, ni en las TVP proximales.
Signo de Louvel: dolor a lo largo de la vena trombosada al toser o estornudar
Signo de Lowenberg: cuando al insuflar el esfingomanómetro, en ambas pantorrillas se produce dolor con menor presión en la pierna afecta que en la contralateral (de 20-30 mmHg de diferencia).
• Edema. En principio es blando y deja fóvea, pero con el tiempo se endurece, no se deprime, y produce aumento del perímetro del miembro. Su localización orienta la ubicación de la trombosis: el edema en la pierna indica TVP del territorio poplíteo o tibio-peroneo; si se extiende al muslo es por afectación del sector íleo-femoral. Es junto con el dolor el signo más constante. Su sensibilidad es del 97% y su especificidad del 33%.
• Eritema e hipertermia cutánea. Secundaria al proceso inflamatorio. Es junto con el dolor y la hinchazón el signo más constante. Su sensibilidad es del 72% y su especificidad del 48%.
• Circulación colateral y dilatación de las venas superficiales. A nivel pretibial o inguinal según localización de la TVP. Presenta una sensibilidad de un 82% y una escasa especificidad.
• Palpación de cordón venoso trombosado.
• Cianosis. Aumenta con el declive y cede con la elevación del miembro.
El hallazgo clínico de mayor utilidad es el aumento del diámetro de la pantorrilla.
En ocasiones, el cuadro clínico puede ser evidente, pero en general, su sensibilidad y su especificidad son muy bajas. De hecho, la tríada clásica de la TVP que incluye dolor en la pantorrilla, signo de Homans, edema en el miembro inferior y distensión venosa aparece en menos de la tercera parte de los pacientes con clínica local.33 El aumento del perímetro de la pierna, dolor y calor son las tres manifestaciones clínicas más frecuentes.
Innumerables estudios clínicos han investigado la fiabilidad de los hallazgos clínicos en la sospecha de TVP y han demostrado que el diagnóstico basado en la historia y la exploración clínica no es seguro ni fiable. Ningún signo tiene sensibilidad y especificidad elevadas. El diagnóstico clínico debe establecerse en base a la sospecha y la presencia de factores de riesgo, es decir, en base a la estratificación de riesgo.
En la (Tabla 2) se muestran aquellas situaciones que puede simular una TVP y que hay que considerarlas en el diagnóstico diferencial.

TABLA 2.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA EN LOS MIEMBROS INFERIORES

DIAGNÓSTICO

Limitaciones

La ETEV constituye uno de los problemas médicos con mayor dificultad diagnóstica.
Aunque no es conocida con exactitud la mortalidad por ETEV, se sabe por estudios de autopsias realizados ya hace años, que la enfermedad está infraestimada e, incluso, se piensa que es la causa principal de muerte sin diagnóstico de sospecha antemortem,34 lo que pone en evidencia su dificultad diagnóstica, aunque es muy probable que en la actualidad su diagnóstico haya mejorado.
Entre los factores que dificultan su diagnóstico se señala:
• La ausencia de sospecha. Según estudios necrópsicos: sólo un 25-30% de los TEP se detectan y diagnostican antes del fallecimiento. Dicho porcentaje no se ha visto modificado en las últimas décadas.34
• La inespecificidad de la clínica. Hasta dos tercios de las TVP son clínicamente indetectables (asintomáticas) y en un elevado porcentaje de pacientes con TVP demostrada (40-50%) tienen TEP silente.8
Diagnóstico diferencial extenso. Multiples patologías no trombóticas cursan con clínica similar.
Si bien, es esperable que su diagnóstico haya mejorado sustancialmente en los últimos años, esto a raíz del establecimiento de una estrategia diagnóstica basada en la probabilidad clínica pretest y en la utilización del Dimero D (DD), junto con la mayor utilización de la ecografía, lo que ha permitido identificar mejor a los sujetos de alto riesgo.
Diagnóstico clínico
Existen dos fases bien diferenciadas en el diagnóstico de la TVP: la fase de sospecha, y la de confirmación diagnóstica.
La primera, muy importante y competencia del clínico, es la estimación de la probabilidad clínica preprueba o pretest (pptest), y se basa en estimar la probabilidad clínica de tener una TVP (estratificación de riesgo según scores validados) y en la determinación del dímero D (DD), mientras la segunda debe ser la ratificación del diagnóstico.

Los tres pilares fundamentales para establecer el diagnóstico de TVP son:

– La clínica (modelos de estratificación de riesgo).
– El Dímero-D (DD).
– La ultrasonografía de compresión venosa.

Existen otras posibles técnicas de imagen alternativas a la ecografía, como son la TAC, la RNM o la flebografía (gold strandard) que hoy han quedado relegadas a situaciones muy esporádicas.
Valoración de la probabilidad clínica preprueba
La clínica, tal como se ha comentado previamente, es poco sensible y de escaso valor por falta de correlación con los hallazgos flebográficos. Sólo se confirma el 25-30% de los pacientes con sospecha de TVP en base solo a manifestaciones clínicas, ya que estas son inespecíficas, frecuentes en la población general, y pueden deberse a numerosas causas no trombóticas con las que es preciso realizar un amplio diagnostico diferencial.12.35
Por ello, la valoración clínica preprueba no puede hacerse solo en base a ella. Es necesario realizarla en base a escalas validadas y a la determinación de DD.
La estratificación clínica tiene como objetivo clasificar al paciente en base a su probabilidad de tener una TVP en bajo, medio o alto riesgo. De tal forma que la prueba diagnóstica confirme el diagnóstico en más del 85% de los paciente que tenga una TVP y que los falsos negativos no sean >2%.
Modelos Clínicos de Estratificación de riesgo
El primer paso a realizar es conocer la probabilidad clínica de tener una TVP y, para ello, contamos con los modelos de estratificación de riesgo, que constituye la base del diagnóstico y que en la actualidad los más utilizados son la escala de Wells o Wells modificado.36

Son modelos estadísticos, multivariantes y estandarizados que contienen una combinación de síntomas y hallazgos de la exploración física con la que se pretenden estratificar el riesgo clínico, identificar a los pacientes de mayor riesgo, y estimar la probabilidad pretest (pptest) del diagnóstico (es decir, la probabilidad que un paciente tiene a priori de padecer esta enfermedad). La probabilidad pretest influye en la fiabilidad de las pruebas diagnosticas, de tal forma que mejora la sensibilidad y la especificidad de la sospecha clínica modificando el valor predictivo de la prueba diagnóstica.

Se han desarrollado y publicado diferentes modelos o índices de predicción clínica para el diagnóstico de TVP en pacientes sintomáticos a lo largo de las últimas décadas.35.3740

Hasta el momento, el desarrollado por Wells y cols35es el que ha demostrado tener más fuerza y potencial metodológico para estimar la probabilidad pretest de TVP y el más extendido, aunque existen otros modelos validados. Dicho modelo clasifica los síntomas, signos y factores de riesgo de los pacientes sospechosos de TVP en criterios mayores y menores, e introduce como factor adicional la presencia o no de un diagnóstico alternativo de probabilidad igual o superior al de TVP. (Tabla 3)

TABLA 3.

MODELO DE ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO DE WELLS

Este modelo fue desarrollado y validado en Hamilton (Ontario) mediante análisis de regresión logística en 1995 en un estudio prospectivo multicéntrico de 529 pacientes, donde se objetivó que la prevalencia de TVP mediante la flebografia como prueba diagnóstica, fue de 5% en los pacientes de bajo riesgo, 33% en los de medio, y 85% en los pacientes de alto riesgo.41En 1997, los mismos autores publicaron una simplificación del modelo y establecieron una nueva estrategia diagnóstica que la combinaba con la repetición de ecodoppler en los de riesgo medio, y la realización de flebografia en los de alto con primera prueba negativa.40

Con dicha estrategia, la prevalencia según categorías de riesgo alta, media y baja fue de 50-75%, 17% y 3% respectivamente, y el riesgo de eventos tromboembólicos a los 3 meses de seguimiento fue de 0,65%. El estudio se adapta de forma más realista a la práctica diaria habitual, y demuestra que la utilización de un modelo clínico disminuye el número de pruebas diagnósticas a realizar.

Más recientemente el modelo de Wells modificado considera los mismos ítems que el previo, pero añade el antecedente de ETEV documentada. Clasifica a los sujetos en base a improbable ((0-1 puntos) o probable (2 o más puntos)).
Dímero- D
El segundo pilar diagnóstico es la determinación del Dímero-D (DD). De los diversos marcadores biológicos de trombosis (monómeros de trombina, dímero-D, complejos de trombina-antitrombina, etc), el de mayor utilidad clínica para la ETEV es la cuantificación del Dímero-D (DD).

El Dímero-D es un producto específico de la degradación de la fibrina resultante de la digestión de la malla de fibrina de un trombo fresco por la acción de la plasmina.

Su valor reside en su sensibilidad elevada y el alto valor predictivo negativo (VPN), con lo que un resultado negativo serviría para descartar la ETEV sin necesidad de otras exploraciones más costosas.42

Su inconveniente mayor es su especificidad baja ya que los niveles de DD aumentan en pacientes con otras patologías en las que existe formación de fibrina y un sistema fibrinolítico eficiente, como es el caso de procesos infecciosos graves, neoplasia, estado postoperatorio, traumatismo, coagulación intravascular diseminada, embarazo, preclampsia, hepatopatía y otras enfermedades cardiovasculares.43
Asimismo, en la TVP, los niveles de DD se correlacionan con la extensión y localización del trombo (existen niveles más bajos en trombos pequeños y en localizaciones distales) y con la duración de los síntomas, con lo que podemos encontrar niveles normales transcurridos 14 días del inicio de los síntomas, y falsos negativos a partir de la 1ª semana según el punto de corte y en pacientes con tratamiento anticoagulante.44,45
Un aspecto a tener en cuenta es su diferente punto de corte según la edad del paciente. Los valores de DD aumentan con la edad perdiendo especificidad a medida que aumenta. Es por ello que en la actualidad constituye un punto de debate su aplicación en la clínica y aunque se aconseja ajustar los puntos de corte a la edad del paciente,46 no existe consenso sobre la utilidad de esta recomendación y su uso es variable entre instituciones.
Una revisión sistemática de su papel concluye:47

• La determinación del DD mediante ELISA, aporta la major sensibilidad (aproximadamente 95%) y valor predictivo negativo para excluir TVP y/o TEP.
• Un DD negativo determinado por técnica rápida ELISA cuantitativo es tan util como una gamagrafia pulmonar o un ecodopller negativo para excluir TVP.
• Un DD positivo no ayuda a establecer el diagnostico de ETEV por su baja especificidad.

Por todo ello, constituye una prueba básica para despistaje de ETEV, independientemente de su localización. NO ES UNA PRUEBA DIAGNÓSTICA SINO EXCLUYENTE.
Ultrasonografia de Compresión Venosa (CUSP)
La ultrasonografia de compresión venosa (US) o ecodoppler de miembros inferiores es en la actualidad la prueba de elección en el despistaje de la TV. La ultrasonografia de compresión es no-invasiva, disponible, rentable, segura, cuya fiabilidad para el diagnóstico de TVP ha sido ampliamente demostrada.

Existen diferentes técnicas de US: La ultrasonografia de compresión con imagen venosa (en modo B a tiempo real); el doppler pulsado, con el que se puede detectar la presencia de flujo vascular a través del sonido o de registro espectral, y finalmente, el desarrollo del eco-doppler color que permitió obtener imágenes en color azul o rojo, en función de la dirección del flujo venoso. La aplicación de la US se basa en la compresibilidad de las venas ante la presión ejercida por el transductor o las maniobras de Valsalva. Se evalúa el sistema venoso profundo proximal desde vena ilíaca hasta la bifurcación de la vena poplítea.

Los criterios diagnósticos ecográficos son: imposibilidad de comprimir la vena, (que indica la presencia de trombos en su interior), reducción o ausencia de flujo en el doppler-color, cambio de diámetro venoso anormal durante la maniobra de Valsalva, además de otros como existencia de segmento con contenido hiperecogénico trombos intraluminales, distensión venosa y visualización de trombo flotante.48

La ultrasonografia de compresión venosa (US) o ecodoppler tiene una sensibilidad para el diagnóstico de TVP proximal sintomática de más del 95%, especificidad y elevado valor predictivo de más del 97%

Numerosos estudios demuestran su superioridad respecto a otras pruebas en el diagnóstico de TVP en pacientes sintomáticos. Estudios prospectivos de nivel 1 que comparan de forma independiente y ciega el ecodoppler con la flebografía, demuestran una sensibilidad para el diagnóstico de TVP proximal sintomática de más del 95%, especificidad y elevado valor predictivo de más del 97%.49,52 Además, una de las utilidades más importantes del US respecto a otras TNI, es su habilidad de identificar otras causas alternativas a la TVP como es el caso de Baker’s, hematomas superficial o intramuscular, linfadenopatía, aneurisma de arteria femoral, tromboflebitis superficial, y abscesos.

Sin embargo, el eco-doppler tiene también algunas limitaciones que deben ser mencionadas. La sensibilidad diagnóstica desciende considerablemente en las TVP distales, manteniéndose en un rango de 40-70% según distintas series.48,49,51 Al mismo tiempo, estudios de nivel 1 demuestran que la efectividad diagnóstica del ecodoppler desciende en la TVP proximal en asintomáticos de alto riesgo, (p.e. pacientes tras cirugía ortopédica: prótesis total de cadera o de rodilla), ya que posee sensibilidad de 50-79%, especificidad de 96-97%, y un valor predictivo positivo de 58-79% según técnica aplicada.51,53

Por otro lado, los hallazgos en US deben interpretarse con cautela en caso de TVP crónica o recurrente al menos que se hubiera objetivado la normalización del sistema venoso, hallazgo que, según estudios prospectivos de seguimiento clínico a largo plazo, sólo ocurre en el 44-52% a los 6 meses y un 55% tras 1 año del primer episodio agudo.48

El US puede quedar también limitado tanto por características del paciente como obesidad, edema, dolor como por férulas y/o escayolas que limitan el acceso a la extremidad. Falsos positivos potenciales son la compresión extrínseca de la vena por masa pélvica o por otra patología perivascular. Pueden ocurrir resultados falsos negativos, además de en la TVP distal y la TVP en asintomáticos, en presencia de segmento venoso duplicado trombosado, o en las TVP localizadas en el territorio iliaco exclusivamente en pacientes obesos o con gas abdominal.

Con el fin de mejorar la sensibilidad diagnóstica del ecodoppler en las TVP distales e intentar identificar la progresión del trombo desde la zona distal al territorio proximal (proceso que ocurre en 20-30% de las TVP distales), varios autores investigaron la utilidad de realizar ecodoppler seriados a los pacientes con una primera prueba negativa con resultados favorables54,56 por lo que en la actualidad esta estrategia está incluida en algunos de los algoritmos diagnósticos de la TV.

Estrategias alternativas

La estrategia diagnóstica previamente desarrollada es la más aceptada, pero no la única. De hecho ya se ha expuesto como es posible elegir entre diferentes alternativas ante una misma situación. Es recomendable que cada centro validara la suya.

En la (Figura 1) se muestra la estrategia propuesta en base a la probabilidad preprueba, distinguiendose tres escenarios: baja probabilidad (Figura A), probabilidad moderada (Figura B) y alta probabilidad. (Figura C)

FIGURA 1.

ALGORITMO DIAGNÓSTICO PROPUESTO POR LA AMERICAN COLLEGE OF CHEST PHYSICIANS EN BASE A LA PROBABILIDAD PREPRUEBA (A, B, C)

Esta estrategia ejemplariza la combinación de forma secuencial de diferentes herramientas diagnósticas: escala clínica de riesgo, DD y pruebas de imagen, para optimizar el proceso diagnóstico y se basa, aunque modificada, en la de la American College of Chest Physicians en base a la probabilidad preprueba.57
Frente a este planteamiento, el algoritmo propuesto por American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians(Figura 2) propone otra estrategia basda en el modelo clínico y las pruebas de imagen.

FIGURA 2.

ALGORITMO DIAGNÓSTICO PROPUESTO POR LA AMERICAN ACADEMY OF FAMILY PHYSICIANS AND THE AMERICAN COLLEGE OF PHYSICIANS

Adicionalmente, existen otras alternativas como es la realización de la ecografía como primera prueba diagnóstica, antes de DD, aplicada en algunos centros. También existe variabilidad en realizar una ecografía de toda la extremidad inferior o solamente proximal. Los pasos a seguir según se realice de toda la extremidad o solo proximal difieren dada la diferente sensibilidad para diagnósticar TVP. La realización de una ecografía de toda la extremidad permite descartar TVP salvo la localización iliaca, mientras que la negatividad de una proximal en un sujeto de alto riesgo obligaría a repetir la ecografía en los próximos días o realizar una de toda la extremidad.

Otras pruebas de imagen

Angio-Resonancia Magnética
La angio-resonancia magnética con gadolinio es un método no invasivo y seguro en el diagnóstico de la ETEV.
Es una prueba no invasiva que obtiene la señal de la sangre venosa y detecta la presencia de trombos a partir de la existencia de defectos de repleción. La RMN dirigida al trombo visualiza directamente la presencia del trombo y permite cifrar la antigüedad del mismo con bastante precisión ya que lo visualiza dependiendo de la producción de metaglobulina por este mismo trombo.58
• Tiene una buena sensibilidad y especificidad para la detección de trombosis en venas pélvicas y femorales comparable a la flebografia (96-100% y 95-100% respectivamente), mantiene sensibilidades del 92% en las TVP distales y una buena correlación interobservacional (0,89-0,98).59
• Es capaz de diferenciar una TVP sintomática aguda de una crónica.
• Permite la identificación de otras patologías alternativas (celulitis, edema, varices, hematomas, tromboflebitis superficial, miositis, y adenopatías).
Existe menos información disponible sobre la RMN en el diagnóstico de TVP en pacientes asintomáticos
La RMN tiene las siguientes ventajas:

• La posibilidad de realizar una exploración conjunta y simultánea de pulmón y extremidades inferiores.
• Es útil en determinadas situaciones como el embarazo, trombosis en venas suprainguinales y pacientes con férulas y en las TVP distales donde las otras TNI son pocos sensibles.
• No necesita cateterización de vasos ni radiaciones ionizantes.
• Al no utilizar contraste, no hay riesgo de hipersensibilidad ni de toxicidad renal.60,61

Sus limitaciones principales son su coste elevado y su escasa disponibilidad, aunque esta última es cada vez mayor. Requiere de la cooperación del paciente y esta contraindicado en pacientes que tengan dispositivos metálicos o claustrofobia.

Tomografia computarizada (TC)

Cada vez se dispone de más experiencia en el diagnóstico de TVP mediante (TC). El protocolo mas extendido es el que en la misma exploración valora las arterias pulmonares y las venas subdiafragmáticas, incluidas las de las extremidades inferiores sin requerir punciones ni contraste adicionales.62 Sus resultados parecen tan adecuados como los del ecodoppler en el diagnóstico de las TVP femoroiliacas, sin embargo, en la actualidad no ocupa un primer lugar aunque con una gran potencialidad para simplificar el diagnóstico. Todos estos comentarios son aplicables al diagnóstico de la TVP de miembros superiores.

En la (Tabla 4) se muestran las ventajas y desventajas de las diferentes pruebas diagnosticas objetivas de TVP.

TABLA 4.

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LAS DIFERENTES PRUEBAS DIAGNÓSTICAS EN EL DIAGNÓSTICO DE TV AGUDA

Requerimientos para el diagnóstico de TVP

• Utilizar un modelo validado de estratificación de riesgo (por ej. Escala de Wells) junto a la determinación de DD.
• En pacientes seleccionados con baja probabilidad preprueba, la ecografía no es necesaria salvo que no esté disponible el DD o éste sea positivo.
• La ecografía está indicada en los sujetos de riesgo medio o alto y su repetición en aquellos con sospecha de TVP distal en los que la primera ecografía es negativa.
La ecografía Doppler es la técnica de imagen de elección para diagnóstico de TVP salvo que no esté disponible o en caso de TVP recurrente.

TRATAMIENTO

Existen varias guías clínicas de tratamiento y manejo de la TVP pero, sin ningún género de dudas, las más seguidas son:

– Guía basada en la evidencia de la American College of Chest Physicians (ACCP) actualizadas por última vez en el año 2016.63,64

– Guía de la European Society of Cardiology.65

Según esta guía el tratamiento de la TVP se compone de tres fases, la aguda o inicial de entre 5 a 10 días de duración, la fase a largo plazo de 3 a 6 meses de duración y finalmente la fase de tratamiento extendido o ampliado (indefinido con evaluación periódica del riesgo/beneficio) en aquellos casos en que se considere indicado.(Figura 3)

FIGURA 3.

TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA (TVP): FASES DE LA ANTICOAGULACIÓN (según la 9 ed. de la ACCP)64

Tratamiento de la fase aguda o inicial
El objetivo principal del tratamiento de la fase aguda es evitar la progresión del trombo y su embolización y en consecuencia es un requisito esencial que el fármaco anticoagulante utilizado tenga un rápido inicio de acción.

El objetivo principal del tratamiento de la fase aguda es evitar la progresión del trombo y su embolización y en consecuencia es un requisito esencial que el fármaco anticoagulante utilizado tenga un rápido inicio de acción

Farmacoterapia

Tratamiento clásico
El tratamiento inicial y de forma exclusiva con antagonistas de la vitamina K (AVK) está contraindicado ya que un ensayo aleatorizado mostró una mayor y significativa tasa de recurrencias sintomáticas y asintomáticas en aquellos pacientes tratados únicamente con AVK,en comparación con los tratados con heparina y AVK.66

Cuando la sospecha diagnostica es alta, la recomendación es iniciar el tratamiento antes de que la ultrasonografía por compresión confirme el diagnóstico.63
La recomendación es iniciar el tratamiento con heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, rivaroxabán o apixabán. El uso de dabigatrán y edoxabán en la fase aguda o inicial no está recomendada ya que estas moléculas carecen de estudios en fase II en la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) y las dosis utilizadas en las fases a largo plazo y de extensión proceden de estudios en fase 2 en pacientes con fibrilación auricular.
Sin duda la mayor experiencia disponible es con las HBPM seguidas de AVK. Un reciente metaanálisis67compara la eficacia y la seguridad de las diferentes estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa, tomando como“gold-standard” el tratamiento con HBPM seguido de AVK, muestra que por lo que hace referencia a la eficacia no hay diferencias en las diferentes estrategias con excepción de la HNF seguida de AVK que es inferior; mientras que, por lo que hace referencia a la seguridad, las estrategias más seguras son las de apixabán seguida de la de rivaroxabán.
Cuando se utilice una HBPM la recomendación es utilizar la posología de una vez al día,siempre que se utilice la misma dosis que la utilizada cuando se administra cada 12 horas. Un metaanálisis68 sugiere que las hemorragias y las recurrencias son menos frecuentes cuando la HBPM se administra dos veces al día, pero, las diferencias con la administración de una vez al día no fueron significativas. La HBPM debe de administrase un mínimo de cinco días y se aconseja solapar desde el primer día los AVK hasta que el International Normalized Ratio (INR) sea superior a 2 en dos determinaciones separadas entre sí 24 horas.
Los polimorfismos genéticos son responsables del 60% de la variabilidad del efecto anticoagulante de los AVK. En los últimos años se han desarrollado test farmacogenéticos con la finalidad o intención de aumentar el tiempo en rango terapéutico (TRT), en particular a lo largo de las primeras semanas. La experiencia disponible es escasa y si bien, algunos estudios sugieren su utilidad 69,70 su elevado coste hace que no sean coste-eficaces, por lo que muy probablemente su uso no se va a generalizar.
Tratamiento con los nuevos anticoagulantes orales de acción directa
Los AVK son unos anticoagulantes eficaces, pero tienen múltiples inconvenientes entre los que cabría mencionar la variabilidad de su acción anticoagulante interindividual, por polimorfismos genéticos responsables del 50 al 60% de variabilidad de las dosis necesarias,71 e intraindividual por su interacción con alimentos y con múltiples fármacos.72 Además, su ventana terapéutica es muy estrecha, en un INR entre 2 y 3, de manera que cuando el INR es inferior a 2 la incidencia de recurrencias aumenta mientras que cuando es superior a 3 lo que aumenta son las hemorragias. Estos inconvenientes obligan en la práctica clínica diaria a que a todos los pacientes anticoagulados con AVK se les deba de monitorizar el INR con la finalidad de ajustar las dosis.
Una ventaja de los fármacos AVK era que disponemos de antídoto, la vitamina K; sin embargo, hay que tener presente que aun administrada por vía endovenosa tarda de 12 a 24 horas en revertir el efecto anticoagulante por lo que en situaciones urgentes; sangrado mayor o necesidad de una intervención quirúrgica que no admite demora, no nos queda más opción que utilizar factores procoagulantes como el concentrado del complejo protrombínico.73
Todos estos inconvenientes de los AVK, unidos al creciente número de pacientes anticoagulados, han hecho que se investigaran nuevos fármacos anticoagulantes que soslayaran estos inconvenientes. Los nuevos anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) van dirigidos contra una única diana de los factores de la coagulación. El ximelagatraán fue la prueba de eficacia de que un inhibidor de un solo factor de la coagulación era eficaz,74si bien hubo de retirarse por problemas de hepatotoxicidad.
Hoy disponemos ya de cuatro ACOD:
• Dabigatrán etexilato75 un inhibidor directo del factor II
• Rivaroxabán76
• Apixabán77
• Edoxabán78
Todos ellos inhibidores directos del factor Xa. Todos ellos tienen un inicio y cese de acción rápido; no tienen interacciones con alimentos y muchas menos interacciones con fármacos que los AVK; su efecto farmacocinético y farmacodinámico es predecible, lo cual hace que se puedan administrar a dosis fijas y sin necesidad de monitorización y, además, los estudios han demostrado que son coste-eficaces.
Afortunadamente, desde hace ya bastantes meses, disponemos de un antídoto específico para el dabigatrán, el idarucizumab79 y en muy poco tiempo podremos disponer de un antídoto para los antifactor Xa, el andexanet alfa.80,81(Figura 4)

FIGURA 4.

TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE INICIAL O AGUDA. EFICACIA COMPARATIVA DE LAS DIFERENTES ESTRATEGIAS TERAPÉUTICA64

Los cuatro ACOD se han estudiado en ensayos en fase 3 para evaluar su eficacia y seguridad en el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa; TVP o embolia pulmonar (EP).En todos ellos la variable principal de eficacia fue la ETV recurrente o la muerte por ETV mientras que lavariable principal de seguridad fueron la hemorragia mayor (HM) en el de dabigatrán y apixabán y una variable compuesta de HM más hemorragia no mayor clínicamente relevante (HNMCR) en los de rivaroxabán y edoxabán. En todos ellos el comparador fue el tratamiento convencional con HBPM seguido de AVK con un INR entre 2 y 3 y en todos ellos se excluyeron a los pacientes con enfermedad renal crónica estadio 4 o 5.(Figura 5 ,6 y 7 )

FIGURA 5.

TRATAMIENTO DE LA TVP: EFICACIA DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA EN COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO CLÁSICO DE HBPM SEGUIDO DE AVK67

Primera recurrencia de la ETV o muerte relacionada con la ETV

FIGURA 6.

TRATAMIENTO DE LA TVP: SEGURIDAD DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA EN COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO CLÁSICO DE HBPM SEGUIDO DE AVK67

FIGURA 7.

TRATAMIENTO DE LA TVP: SEGURIDAD DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA EN COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO CLÁSICO DE HBPM SEGUIDO DE AVK67

TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS VENOSA PERIFÉRICA

Dabigatrán se estudió en dos ensayos: RE-COVER82 (n = 2.553) y RE-COVER II83(n = 2.554);doble ciego, en los que los pacientes tras recibir un mínimo de 5 días de enoxaparina eran aleatorizados a recibir dabigatrán 150 mg/12 h o warfarina durante 6 meses. Un análisis agrupado de los datos de los dos ensayos84mostró que en cuanto a la eficacia dabigatrán no fue inferior (HR 1,09; IC 95% 0,76 – 1,57) y si mostró superioridad en la seguridad ya que si bien en la tasa de HM no hubo diferencias desde la aleatorización, si las hubo en la fase de tratamiento oral doble ciego (HR: 0,60; IC 95%: 0,36 – 0,99) y la tasa de cualquier hemorragia fue significativamente inferior con dabigatrán (HR: 0,70; IC 95%: 0,61 – 0,79).
Rivaroxabánse estudió en dos grandes ensayos en fase 3, el EINSTEIN – DVT85 (n = 3.449)y el EINSTEIN–EP86 (n = 4.832); los dos fueron abiertos y los pacientes aleatorizados a recibir rivaroxabán (15 mg/12 h durante 3 semanas seguidos de 20 mg/24 h) o enoxaparina y AVK durante 3, 6 o 12 meses a criterio del investigador. El análisis de los datos agrupados de ambos estudios87 con un total de 8.281 pacientes mostró que con relación a la eficacia rivaroxabán mostró no inferioridad (HR 0,87; IC 95%:0,66-1,19); tampoco hubo diferencias en la variable compuesta de seguridad de HM más HCR (HR:0,93; IC 95%:0,81-1,06), pero sí mostró una significativa superioridad sobre el tratamiento convencional en la variable de HM (HR:0,54; IC 95%:0,37 – 0,79, p=0,0018).
Apixabán se evaluó en el ensayo en fase 3 AMPLIFY88 en el que 5.244 pacientes con TVP o EP fueron aleatorizados a recibir apixabán (10 mg/12h durante una semana seguida de 5 mg/12 h) o tratamiento convencional con enoxaparina y warfarina durante 6 meses. Apixabán mostró no inferioridad en la eficacia (RR: 0,84; IC 95%:0,60-1,18); mientras que mostró superioridad en la seguridad, tanto en la variable de HM (RR: 0,31; IC 95% 0,17-0,55, p=0,001) como en la variable compuesta de HM más HCR (RR: 0,44; IC 95%: 0,36-0,55, p<0,001).
Edoxabán fue el último ACOD en ser evaluado a través del ensayo en fase 3 HOKUSAI89 en el que un total de 8.240 pacientes (4.921 con TVP y 3.319 con EP) fueron aleatorizados, tras recibir un mínimo de 5 días de enoxaparina, a recibir edoxabán 60 mg/24 h o 30 mg/24 h en aquellos pacientes con un peso inferior a 60 Kg o un aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min o warfarina. Edoxabán se mostró no inferior en la eficacia (HR: 0,89; IC 95%:0,70-1,13) mientras que mostró superioridad en la seguridad (HR: 0,81; IC 95%:0,71-0,94, p=0,004)
Trombólisis
El uso de fibrinolíticos para el tratamiento de la TVP en su fase más inicial, de forma ideal en los primeros 3 a 5 días, es una estrategia teóricamente atractiva por su efecto de lisar el trombo consiguiéndose así una rápida repermeabilización de la vena ocluida, así como la preservación de la función valvular y por consiguiente la posible menor incidencia de síndrome postrombótico (SPT); sin embargo, la incidencia de hemorragias mayores es más elevada y no ha demostrado una reducción de las tasas de recurrencias, embolias pulmonares o muertes.90
Con la finalidad de reducir las hemorragias, en los últimos años se ha incrementado el uso de trombólisis dirigida por catéter (TDC). Un estudio aleatorizado reciente, con una muestra de 209 pacientes con TVP ileofemoral, aquellos que recibieron tratamiento con TDC más anticoagulación mostraron una mayor tasa de repermeabilización a los 6 meses (65,9% vs 43%,p=0,012) y la frecuencia de SPT a los dos años fue menor en los tratados con TDC (41,1% vs 55,6%; p=0,047) con escasas hemorragias mayores.91
Sin embargo, un estudio más reciente de diseño observacional utilizando bases de datos de altas hospitalarias con un total de 3.649 tratados con TDC y en el que los resultados monitorizados fueron la mortalidad intrahospitalaria, las hemorragias, la estancia media y los costes;mostró que en los pacientes tratados con TDC más anticoagulación convencional comparado con los tratados únicamente con anticoagulación convencional no hubo diferencias en la mortalidad intrahospitalaria (1,2% vs 0,9%; OR: 1,85); pero si hubo diferencias en las frecuencias de transfusiones (11,1% vs 6,5%; OR: 1,85; IC 95%: 1,57-2,20), de embolia pulmonar (17,9% vs 11,4%; OR: 1,69; IC 95%: 1,49-1,94), de hemorragias intracraneales (0,9% vs 0,3%; OR: 2,72; IC95% 1,40-5,30), y de inserción de filtro de cava (34,8% vs 15,6%; OR: 2,89; IC 95%: 2,58 –3,23). La estancia media y los costes fueron también superiores en los tratados con TDC.92
El debate sobre la TDC parece, al menos temporalmente, zanjado tras la publicación de los resultados del ensayo clínico aleatorizado ATTRACT93 con 692 pacientes incluidos con TVP proximal comparaba dos ramas de tratamiento, anticoagulación convencional frente a trombólisis farmacomecánica dirigida por catéter. No hubo diferencias en la frecuencia de SPT a los 24 meses (47% frente a 48%) aunque sí más hemorragias mayores a los 10 días en el grupo de intervención (1,7% frente a 0,3%, p=0,049), sin diferencias en la tasa de recurrencias en ambos grupos a los 24 meses. No hubo tampoco diferencia en la valoración de la calidad de vida en ambos grupos de tratamiento aunque sí un menor porcentaje de SPT moderados – graves en el grupo de trombólisis farmacomecánica a los 6, 12, 18 y 24 meses de seguimiento(p<0,01).
A la luz de las evidencias disponibles, parece razonable reservar el tratamiento con fibrinolíticos ya sea por vía sistémica o TDC en aquellos casos con compromiso de la circulación arterial (flegmasía cerúlea dolens).
Filtro de cava
El uso de filtros extraíbles de la vena cava inferior (FVC) en el tratamiento de la TVP está únicamente indicado en aquellos casos en que la anticoagulación está contraindicada o bien, cuando hay un fracaso en tratamiento de este, y en el caso de la TVP estamos hablando de la aparición de una EP.64,94,95
Una de las complicaciones más frecuentes de los FVC es la trombosis de este, por lo que, la recomendación es anticoagular al paciente una vez se haya resuelto o desaparecido la circunstancia que contraindicaba la anticoagulación y mantener la anticoagulación un mínimo de tres meses y retirar el filtro extraíble tan pronto como sea prudente hacerlo.
Los FVC si bien disminuyen la incidencia de EP aumentan el riesgo de TVP. Un reciente estudio demuestra que disminuyen la mortalidad por EP en pacientes con elevado riesgo de sangrado.96

Otros planteamientos terapéuticos y de prevención

Reposo o deambulación precoz
Una actitud ampliamente implantada en la práctica clínica habitual es ordenar el reposo absoluto en los pacientes con TVP con el argumentario de que la posición de ortostatismo y la deambulación podrían propiciar el desprendimiento del trombo y provocar así una embolia pulmonar.

La deambulación precoz no solo no es perjudicial35 si no que es beneficiosa en términos de reducción del SPT a un año

Las evidencias científicas disponibles, si bien escasas, sugieren que la deambulación precoz no solo no es perjudicial97si no que es beneficiosa en términos de reducción del SPT a un año.98 Si el dolor y el edema son intensos, pueden retrasar el inicio de la deambulación y la necesidad de aplicar analgesia.

Tratamiento hospitalario vs ambulatorio

Antes de la aparición de las HBPM, la opción de un tratamiento ambulatorio de la TVP era simplemente imposible ya que los pacientes requerían ingreso hospitalario para recibir tratamiento con HNF y los consecuentes controles de tiempo de tromboplastina parcial activada(TTPA). La aparición de las HBPM supuso la posibilidad de que los pacientes recibieran tratamiento de forma ambulatoria. Un metaanálisis99 identificó 6 ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparaba el tratamiento ambulatorio con HBPM con el tratamiento en régimen de internamiento; y, demostró que el tratamiento ambulatorio es seguro y eficaz.
Además, el tratamiento ambulatorio supone una mejoría en la calidad de vida de los pacientes así como un importante ahorro en los costes del tratamiento de la TVP al evitarse el ingreso de los pacientes.
El tratamiento ambulatorio de las TVP es una práctica habitual desde hace muchos años en algunos países, y cada vez más frecuente en el nuestro. La aparición de los ACOD sin duda ha supuesto un nuevo impulso al desplazamiento ambulatorio del tratamiento de la TVP, por la simplificación de este; en particular con aquellos fármacos, como rivaroxabán y apixabán, que se utilizan desde el inicio del tratamiento.
Un aspecto muy importante a la hora de tomar la decisión de que enfermo es tributario de recibir tratamiento ambulatorio, es la estratificación de aquellos con un bajo riesgo de presentar complicaciones.100,101 Además, para ser tributarios de recibir tratamiento ambulatorio, se deben de cumplir una serie de requisitos como son, unas condiciones de habitabilidad aceptables, apoyo familiar, acceso telefónico y proximidad geográfica al hospital por si hubiera complicaciones.

Medias de compresión elástica

Hasta hace muy poco tiempo era práctica habitual el uso precoz y durante 24 meses de medias de compresión fuerte (30-40mmHg) para la prevención del SPT en base a dos estudios aleatorizados con 315 y 180 pacientes102,103 que sugerían que el uso de las mismas prevenía el desarrollo del SPT hasta en un 50% de los casos; sin embargo, recientemente un ensayo clínico aleatorizado, el ensayo SOX,104 con más de 800 pacientes demostró que el uso precoz de las medias de compresión elástica no previenen el desarrollo del SPT.
Con posterioridad a la publicación de los resultados del ensayo SOX, se han publicado muy recientemente los resultados de otros dos ensayos aleatorizados. En el estudio IDEAL DVT,105 con un total de 865 pacientes, los autores estudian la eficacia de una estrategia individualizada en el uso de las medias de compresión elástica (30 – 40 mmHg) en la que los pacientes tras 6 meses de usar las medias, en aquellos con una puntuación en la escala de Vilalta de 4 o menos dejaron de usar las medias mientras que aquellos con puntuación superior continuaron hasta completar los 24 meses. La estrategia individualizada mostró no inferioridad en comparación con el tratamiento convencional de 24 meses de duración en la prevención del SPT (29% vs 28%; OR: 1,06; IC 95%: 0,78 – 1,44).
El otro ensayo,106 un subestudio pre-especificado del ensayo IDEAL DVT, los autores investigaron el efecto de una compresión (35 mmHg) inmediata después del diagnóstico y durante 24 horas sobre la obstrucción venosa residual a los 5,3 meses, la incidencia de SPT a los 5,6y 24 meses y la tasa de recurrencias. La compresión inmediata se asoció a una reducción absoluta del 20% en la obstrucción venosa residual, y esta se asoció a una reducción absoluta del 8% en la incidencia de SPT a los 24 meses. No hubo diferencias en la tasa de recurrencias.
Tratamiento en la fase a largo plazo
El objetivo del tratamiento en esta fase es evitar o reducir las recurrencias secundarias a la reactivación del trombo inicial.

Farmacoterapia

Si bien tanto la ACCP63,64con la ESC65 recomiendan el uso de los ACOD por encima del tratamiento convencional de HBPM seguido de AVK, en nuestro país este tratamiento no está financiado por el Servicio Nacional de Salud, a pesar de que el tratamiento recomendado de tres meses en los estudios de coste-eficacia tienen una posición de superioridad (son más baratos) sobre el tratamiento convencional de HBPM + AVK; mientras que en el tratamiento con duración de 6 y 12 meses son coste-eficaces; por lo que, sin duda los fármacos utilizados más frecuentemente son los AVK, si bien, en esta fase del tratamiento pueden utilizarse también las HBPM; en particular, en los pacientes con TVP en el contexto de un cáncer, por su eficacia superior y en las pacientes embarazadas, por el efecto teratógeno de los AVK y la contraindicación de los ACOD en embarazadas.

Posología

Por lo que hace referencia a la posología de los fármacos utilizados; ya se ha mencionado anteriormente los inconvenientes de los AVK, variabilidad de su efecto anticoagulante por polimorfismos genéticos e interacciones con alimentos y fármacos, por lo que posología es variable, pero la intensidad de la anticoagulación, medida por el INR, recomendada es entre 2 y 3.
La posología de las HBPM depende la que se utilice, en el caso de enoxaparina se aconseja 1 mg/Kg/12 h; en el caso de dalteparina 200 U/Kg/24 h; en el caso de tinzaparina 175 u/Kg/24 h y finalmente en el caso de bemiparina 115 u/Kg/24 h.
En cuanto a los ACOD, la posología en el caso de dabigatrán es de 150 mg/12 h; de 20 mg/24 h en el caso de rivaroxabán, de 5 mg/12 en el caso de apixabán y en el caso de edoxabán de 60mg/24 h o bien 30 mg/24 h en caso de un peso corporal < a 60 Kg o un aclaramiento de creatinina entre 15 y 50 ml/min.

Duración del tratamiento

El riesgo de recurrencias una vez finalizado el tratamiento depende en parte de la duración de este en la fase a largo plazo,107 de manera que la tasa de recurrencias cuando el tratamiento en esta fase es inferior a 3 meses es significativamente superior en comparación a cuando el tratamiento dura 3, 6, 12 o 24 meses; por lo que la duración mínima recomendada es de 3 meses; si bien es práctica muy habitual seguir tratamiento durante 6 meses.63,108 La tasa de recurrencias una vez finalizado el tratamiento depende también de la forma en que se presenta la ETV, de forma que las recurrencias son más frecuentes en los que se presentan como una EP en comparación con los que se presentan como una TVP proximal y en estos más frecuentes que los que se presentan como una TVP distal.107
Ahora bien, independientemente de si la duración del tratamiento anticoagulante en la fase a largo plazo sea de 3 meses, 6, 12, 24 o 48 meses, una vez finalizado el tratamiento anticoagulante el riesgo de recurrencia depende de las circunstancias en las que se ha producido la TVP, si esta es provocada, no provocada o sin factor desencadenante, si es un segundo episodio de TVP idiopática o si ocurre en un paciente con cáncer activo.109
Tratamiento extendido, ampliado o indefinido
El objetivo de la fase del tratamiento extendido o indefinido en el tiempo es evitar las recurrencias una vez finalizado el tratamiento a largo plazo, es decir la prevención secundaria de la ETV.(Figura 8)
Tanto la ACCP64 como la International Society of Thrombosis and Haemostasis110 sugieren un tratamiento indefinido en aquellos pacientes con una TVP proximal no provocada y bajo riesgo hemorrágico.

FIGURA 8.

TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE DE TRATAMIENTO EXTENDIDO O AMPLIADO.
RIESGO DE RECURRENCIA

FIGURA 8.

TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE DE TRATAMIENTO EXTENDIDO O AMPLIADO.RIESGO DE RECURRENCIA (continuación)

Selección de los pacientes tributarios de recibir tratamiento anticoagulante extendido

La decisión de seguir un tratamiento anticoagulante extendido está dominada por el riesgo de recurrencia y de forma secundaria, influida por el riesgo de hemorragias y también por las preferencias del paciente, por lo que la decisión tiene que ser personalizada.
Reducción de recurrencias con tratamiento anticoagulante: eficacia.
El tratamiento anticoagulante indefinido con AVK, con una intensidad de tratamiento con un INR entre 2 y 3, reduce las recurrencias de la ETV en un 90% (RR: 0,12; IC 95%: 0,05-0,25).63
(Figura 9)
Comparaciones directas e indirectas han mostrado una reducción similar con el uso de dabigatrán, 111 rivaroxabán 112 o apixabán.113 El tratamiento extendido con HBPM es también muy eficaz, pero, al ser de administración parenteral raramente se utiliza en esta fase con excepción de los pacientes con cáncer activo, en los que las HBPM han demostrado ser más eficaces que los AVK en la prevención de las recurrencias.114

FIGURA 9.

TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE DE TRATAMIENTO EXTENDIDO O AMPLIADO.
EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS FÁRMACOS UTILIZADOS EN LA PREVENCIÓN SECUNDARIA

Riesgo de hemorragia con el tratamiento anticoagulante indefinido.
El tratamiento anticoagulante extendido con AVK tiene un riesgo de hemorragia mayor de unas 2,6 veces superior al de la población no anticoagulada (RR: 2,63; IC: 95%: 1,02-6,78), con una frecuencia entre 1 y 3% por paciente y año.115 Comparados con los AVK, los ACODs han demostrado tener la mitad de riesgo de padecer una hemorragia intracraneal, una mayor reducción del riesgo de padecer cualquier hemorragia y un semejante o superior riesgo de padecer una hemorragia gastrointestinal.116,117
Consecuencias de una recurrencia de ETV o de una hemorragia mayor.
La consecuencia más trascendente de una recurrencia de una ETV o de una hemorragia mayor es que pueda ser fatal. En los estudios de revisión sistemática y metaanálisis en pacientes con ETV no provocada y después de los 3 primeros meses de tratamiento anticoagulante con AVK, la tasa de fatalidad por evento fue del 3,6% y del 2,6% para la ETV recurrente y del 11,3% para las hemorragias mayores en aquellos pacientes tratados con AVK.118,119 Ahora bien, hay que tener en consideración que otros eventos no fatales son también importantes; ya que, las recurrencias de la ETV o una hemorragia, aunque no tengan como resultado la muerte, son angustiosas para los pacientes y la recurrencia de una TVP ipsilateral puede incrementar el riesgo de un SPT.

Riesgo de recurrencia de la ETV en un paciente individual una vez finalizado el tratamiento anticoagulante de la fase a largo plazo
Estimador principal: factor de riesgo desencadenante de la TVP
Cuando el factor desencadenante del episodio de la TVP es un factor de riesgo reversible, como es el caso de una intervención quirúrgica reciente, el riesgo de recurrencia es muy bajo, de alrededor del 1% al año y del 3% en los cinco años posteriores de la finalización del tratamiento anticoagulante;63,107,109 en el caso de que el factor de riesgo o desencadenante hubiera sido un factor no quirúrgico como una inmovilización, un tratamiento hormonal, un embarazo o un traumatismo menor sin intervención el riesgo de recurrencia es mayor, si bien continua siendo bajo, de un 5% al año y de un 15% a los cinco años de la finalización del tratamiento anticoagulante.63,109 Sin embargo, cuando la TVP fue no provocada, es decir sin ningún factor de riesgo desencadenante, el riesgo de recurrencia es moderadamente alto, del 10% al año y del 30% a los cinco años.63,107,109 Cuando se trata de un paciente con un segundo episodio de TVP idiopática o bien cuando el factor de riesgo es un cáncer activo, en estas circunstancias el riesgo de recurrencia al finalizar el tratamiento es muy elevado, superior al 20% en el primer año por lo que se aconseja tratamiento anticoagulante extendido.63,120121
Estimadores secundarios después de una TVP idiopática

TVP distal vs TVP proximal. El riesgo de recurrencia en los pacientes con una TVP distal es la mitad del de aquellos con una TVP proximal o un EP.98,123125
Sexo y D-dímero. Los varones tienen o riesgo de 1,5 a 2 veces superior de padecer una recurrencia que las mujeres.126,127
Tanto los varones como las mujeres con unos niveles de D-dímero positivo al mes de finalizar el tratamiento tienen un mayor riesgo de padecer una recurrencia (de 1,5 a 2,5veces) en comparación con los que tienen un D-dímero negativo.128
Trombofilia. El estudio de trombofilia es una práctica relativamente habitual, en particular en pacientes jóvenes y en aquellos con una TVP no provocada o con factores de riesgo mínimos; sin embargo, su utilidad para la predicción de recurrencias y por consiguiente para ayuda en la toma de decisiones a la hora de seguir un tratamiento anticoagulante extendido es escasa y es un tema que no es abordado de forma habitual en la guías, las revisiones sistemáticas o en las opiniones de expertos.63,108 La excepción puede ser la presencia de un síndrome antifosfolípido, con riesgo de recurrencia de 2 veces el de la población normal, y que tiene implicación en el tratamiento ya que la recomendación es seguir tratamiento anticoagulante indefinido.129131

Modelos de predicción de riesgo de recurrencia.

Se han desarrollado 4 modelos de predicción de riesgo de recurrencias en pacientes con ETV:
•El primero de ellos fue el HERDOO -2,132 elaborado con una muestra de 646 pacientes con una ETV no provocada, elaborado con 6 variables, el sexo, tres manifestaciones clínicas del SPT como son la hiperpigmentación (H), el eritema (E),el enrojecimiento de la piel (R), la obesidad (O) y la edad (O de old). Es un modelo binario que clasifica a los pacientes en bajo y alto riesgo y del que recientemente se han publicado los resultados de un estudio de validación 133
• El segundo modelo es el modelo de Viena,134 elaborado con una muestra de 929 pacientes con primer episodio de ETV no provocada. Basado en tres variables, el sexo, el tipo de ETV, TVP distal, TVP proximal o EP y el título del D-dímero una vez finalizado el tratamiento. Este modelo ofrece un rango de probabilidades de recurrencia. De forma muy reciente este modelo ha sido validado en una cohorte externa135 compuesta por 904 pacientes de cinco estudios prospectivos diseñados para evaluar el valor predictivo del D-dímero.
• El tercer modelo es el DASH,136 elaborado con una muestra de 1818 pacientes con un primer episodio de ETV no provocada. Basado en cuatro variables, el D-dímero medido entre 3 y 5 semanas de haber finalizado el tratamiento, la edad < 50 años, el sexo masculino y el padecer una ETV no asociada a tratamiento hormonal; también validado recientemente.137
• El último modelo elaborado es de Louzada,122  con una muestra de 543 pacientes con una ETV asociada a un cáncer y en el que utiliza las siguientes variables, el sexo, el origen del tumor primario, el estadio del tumor y el antecedente de una ETV previa.
Todos estos modelos comparten como debilidad el hecho de que han sido elaborados con una muestra relativamente reducida de pacientes; pero, pero tres ya ha sido validados en una cohorte externa, por lo que pueden resultar una herramienta de ayuda a la hora de tomar decisiones.
Riesgo de hemorragia mayor en un paciente individual en el caso de que continúe la anticoagulación
Muchos factores están asociados al riesgo de hemorragia durante el tratamiento anticoagulante; la edad > 65 años, a mayor edad mayor riesgo, el antecedente previo de hemorragia,el cáncer, la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática, la diabetes mellitus, el antecedente de un accidente vascular cerebral previo, la trombopenia, la anemia, el tratamiento antiagregante concomitante, la cirugía reciente, las caídas frecuentes, el abuso de alcohol, la disminución de la capacidad funcional y el mal control del INR con el tratamiento con AVK.63 Existen seis escalas de predicción de riesgo hemorrágico en pacientes con ETV, sin embargo, su uso no se recomienda por su deficiente rendimiento discriminatorio y por no haberse elaborado para pacientes que reciben tratamiento extendido.138 Sin embargo, esto no implica que no se pueda estratificar el riesgo de sangrado, ya que en los pacientes jóvenes y sanos el riesgo de sangrado con AVK es inferior al 1% por paciente y año; mientras que en los ancianos con múltiples factores el riesgo de hemorragia mayor es superior al 4% por paciente y año.

Fármacos utilizados en la fase de tratamiento extendido (Tabla 5)

AVK
Un metaanálisis con 1.118 pacientes procedentes de 4 estudios mostró que la anticoagulación extendida con AVK, con una intensidad de anticoagulación en un INR entre 2-3, reducía de forma significativa las recidivas, en alrededor del 90% (RR: 0,12; IC 95%: 0,05-0,025).125
El uso de AVK con una intensidad de anticoagulación reducida con un INR entre 1,5 – 2, no se recomienda ya que dos estudios<139,140 demostraron que comparada con una anticoagulación con un INR entre 2 – 3 era menos eficaz y no mostraba ventajas en cuanto a la seguridad ya que la tasa de hemorragias era parecida.
AAS
Recientemente autores italianos141y australianos142 investigaron la eficacia y seguridad de dosis bajas de AAS, 100 mg al día, comparada con placebo en la prevención secundaria de la ETV idiopática. El análisis agrupado de los resultados de ambos estudios mostró una eficacia moderada de la aspirina en la prevención secundaria de la ETV. Sin embargo, ambos estudios no tenían una potencia individual suficiente para detectar posibles efectos del tratamiento en subgrupos preestablecidos; por lo que los investigadores de ambos estudios planificaron un análisis combinado, a nivel de paciente, y desarrollaron un protocolo de estudio con antelación al desenmascaramiento de los estudios iniciales. Los resultados de este análisis combinado, el estudio INSPIRE143 mostró que AAS a dosis de 100 mg al día tenía una reducción del riesgo relativo de padecer una ETV recurrente del 34% (HR: 0,66; IC 95%: 0,47-0,92; P=0,01); NNT de 23 pacientes. El efecto beneficioso fue más acentuado en los pacientes con mayor riesgo, como son los varones y los de edad > a 65 años. AAS redujo también la variable compuesta de eventos cardiovasculares mayores (recurrencia de la ETV + infarto de miocardio + accidente vascular cerebral + muerte cardiovascular), con una reducción del riesgo relativo del 34% y un NNT de 34. En cuanto a la seguridad, las HCR ocurrieron en 18 pacientes del grupo de AAS y12 en el grupo control (RR: 1,48; IC 95%: 0,71-3,04) con un NNH de 105; mientras que las HM fueron de 9 frente a 7 (RR: 1,26; IC: 95%: 0,47-3,38) NNH de 322.
ACOD
Excepto edoxabán, todos los ACOD (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) se han estudiado en fases de tratamiento extendido de la ETV.
Dabigatrán se evaluó en el tratamiento extendido de la ETV en dos ensayos,111 el estudio REMEDY (n = 2.856) de no inferioridad, aleatorizado, doble ciego y doble simulación y comparado con warfarina; y el RE-SONATE (n = 1.343) de superioridad, doble ciego comparado con placebo. En ambos estudios los pacientes fueron aleatorizados tras haber recibido un tratamiento estándar por un episodio de ETV y la dosis de dabigatrán fue de 150 mg/12 h. Dabigatrán mostró no inferioridad frente a warfarina para la prevención de recurrencias (HR: 1,47; IC95%: 0,80 – 2,68) y mostró una mayor seguridad con una tendencia a una menor tasa de HM(HR:0,52; IC95%: 0,27-1,02) y superioridad significativa en la variable de HM + HCR (HR:0,54;IC95%: 0,41-0,71); mientras que, comparado con placebo y como es lógico dabigatrán mostró una mayor eficacia con una reducción del riesgo relativo del 92% (HR:0,08; IC95%: 0,02-0,25), sin diferencias significativas en la tasa de HM (HR1,0 IC95%: 0,00-1,0).
Rivaroxabán se evaluó en un estudio doble ciego comparado con placebo de extensión en el que 1.197 pacientes, después de haber recibido tratamiento estándar por un episodio de ETV fueron aleatorizados a recibir rivaroxabán 20 mg/24 h o placebo durante 6 o 12 meses; el estudio EINSTEIN-EXT.85 Como es lógico, rivaroxabán mostró una eficacia superior al placebo (HR:0,18; IC 95%:0,09-0,39, p<0,001); mientras que las HM sucedieron en el 0,7% (4 pacientes) de los que fueron tratados con rivaroxabán y en ninguno de los tratados con placebo.
Apixabán se evaluó en un estudio de extensión, el AMPLIFY-EXT112 en el que 2.486 pacientes, después de haber recibido tratamiento por un episodio de ETV, fueron aleatorizados a recibir en doble ciego apixabán 5 mg/12 h, apixabán 2,5 mg/12 h o placebo durante 12 meses. Ambas dosis de apixabán mostraron una eficacia superior frente a placebo [5 mg/12 h(RR:0,36; IC 95% 0,25-0.53); 2,5 mg/12 h (RR:0,33; IC 95%:0,22-0,48); mientras que con relación a la seguridad no hubo diferencias frente a placebo con ambas dosis de apixabán, ni en las HM [5 mg/12 h (RR:0,25; IC 95%:0,03-2,24); 2,5 mg/12 h (RR:0,49; IC 95%:0,09-2,64)] ni en la variable compuesta de HM más HCR [5 mg/12 h (RR:1,62; IC 95%:0,92-2-73); 2,5 mg/12 h(RR:1,20; IC 95%:0,69-2,10).

TABLA 5.

TRATAMIENTO DE LA TVP: TRATAMIENTO DE LA TVP: FASE DE TRATAMIENTO EXTENDIDO O AMPLIADO. FÁRMACOS Y DOSIS EMPLEADOS

Muy recientemente se han publicado los resultados del ensayo en fase 3 EINSTEIN – CHOICE144 en el que 3.396 paciente con ETV, provocada y no provocada, después de seguir tratamiento anticoagulante a largo plazo durante 6 o 12 meses, fueron aleatorizados a recibir rivaroxabán 20 mg al día, rivaroxabán 10 mg al día o aspirina 100 mg al día durante 12 meses. La medida de resultado principal de eficacia fue la recurrencia fatal o no fatal de la ETV, mientras que la de seguridad fue las hemorragias mayores. Las tasas de recurrencia fueron de 1,5% para el rivaroxabán de 20 mg, 1,3% para el rivaroxabán de 10 mg y del 4,4% para la aspirina de 100 mg. (HR para rivaroxabán 20 mg vs AAS 100 mg 0,34, IC 95% 0,20 – 0,59; p < 0,001; HR de rivaroxabán 10 mg vs AAS100 mg 0,26, IC 95% 0,14 – 0,47; p < 0,001).
Las tasas de HM fueron del 0,5%, 0,4% y 0,3% respectivamente mientras que las de HCR fueron del 2,7%, 2% y 1,8% sin diferencias estadísticamente significativas.
Revisión sistemática de los anticoagulantes y antiagregantes en la prevención secundaria de la ETV.
Una reciente revisión sistemática y metaanálisis en red145comparó la eficacia y seguridad de los fármacos anticoagulantes frente a placebo y aspirina en el tratamiento extendido de la ETV. El tratamiento con AVK a dosis estándar con INR entre 2 y 3, dabigatrán y los inhibores del factor Xa a dosis plenas o reducidos mostraron una eficacia superior frente a placebo y aspirina. En cuanto a la seguridad medida como hemorragias mayores, el menos seguro fue el tratamiento con AVK, mientras que los más seguros fueron los anti-factor Xa a dosis reducidas. Tanto el tratamiento estándar con AVK como los anti-factor Xa a dosis reducidas mostraron una disminución de la mortalidad por cualquier causa.
A diferencia de lo que sucede en pacientes con fibrilación auricular anticoagulados no disponemos de datos comparativos de “en el mundo de real” de la eficacia y seguridad de los ACODs frente a los AVK en los pacientes con ETV.
Un muy reciente estudio retrospectivo por análisis de propensión pareado compara la eficacia y seguridad de apixabán frente a rivaroxabán en pacientes con ETV que recibieron tratamiento durante un mínimo de 12 meses y los datos muestran superioridad tanto en eficacia como en seguridad de apixabán.146
Tratamiento de la tvp en pacientes con cáncer
Los pacientes con una TVP en el contexto de un cáncer tienen una notable mayor incidencia de recurrencias y de sangrado. La recomendación es seguir tratamiento con HBPM ya que han demostrado una mayor eficacia que los AVK en la prevención de las recurrencias sin un incremento significativo de las hemorragias.147150 Las recomendaciones de las guías 63,65,151153 son seguir un mínimo de seis meses; seguir tratamiento mientras el cáncer siga activo y esperar, antes de retirar el tratamiento anticoagulante, al menos 6 meses desde la remisión del cáncer.(Tabla 6)

TABLA 6.

TRATAMIENTO DE LA TVP EN PACIENTES CON CÁNCER

En los últimos años se han publicado los resultados de varios estudios observacionales con el uso de ACOD en paciente con ETV asociada al cáncer; pero, en particular y sobre todo se han publicado los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados.
• El ensayo HOKUSAI–CANCER–VTE,154 en el que 1050 pacientes con ETV asociada a cáncer activo fueron aleatorizados a recibir edoxabán 60 mg al día vs. dalteparina 200UI/Kg al día durante 12 meses. En este ensayo edoxabán se mostró no inferior a la dalteparina en el resultado compuesto por recurrencia de la ETV o hemorragia mayor. La tasa absoluta de recurrencias a los 12 meses fue inferior con edoxabán (7,9% vs. 11,3%;HR: 0,71: IC 95% 0,48-1,06; p = 0,09), mientras que la tasa de HM fue superior (6,9% vs.4,0%; HR: 1,77: IC 95% 1,03 – 3,04; p = 0,04) sobre todo a expensas de aquellos pacientes con un cáncer gastrointestinal.
• En el ensayo SELECT–D155 203 pacientes fueron aleatorizados a recibir rivaroxabán 20mg al día vs. dalteparina 200 UI/Kg/día; los resultados fueron similares con una tasa de recurrencia a los 6 meses inferior en el brazo de rivaroxabán (4% vs. 11%; HR: 0,43; IC95% 0,19-0,99) a costa de una mayor tasa de HM (6% vs 4%; HR: 1,83; IC 95% 0,68-4,96).
La directiva de la International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) de 2018156 sugiere el uso de edoxabán o rivaroxabán para el tratamiento de la ETV asociada al cáncer en aquellos pacientes con bajo riesgo de sangrado y sin interacciones farmacológicas con los ACOD.(Figura 10)

FIGURA 10.

RECOMENDACIONES DE LA DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

TVP de extremidades superiores

Las TVP que afectan a las extremidades superiores suponen entre el 5% al 10% de todas las TVP. Se dividen entre las que están relacionadas con un catéter, el 75% de los casos, y las que no lo están; en estas últimas y en particular en paciente jóvenes es aconsejable descartar, con pruebas de imagen un síndrome de la salida torácica. El tratamiento recomendado es el mismo que el de la TVP de extremidades inferiores, con una duración mínima de 3 meses y en el caso de que el catéter continúe colocado por ser necesario, mantener el tratamiento anticoagulante hasta que pueda ser retirado.125En el caso de confirmarse un síndrome de la salida torácica, puede plantearse una intervención quirúrgica, en particular en pacientes con actividad física intensa.159 (Tabla 7)

TABLA 7.

TVP DE EXTREMIDADES SUPERIORES

Trombosis venosa superficial (TVS)

Hasta hace poco tiempo la TVS era considerada una entidad benigna y autolimitada y no era considerada un factor de riesgo para padecer una TVP o un EP y el tratamiento habitual era con antiinflamatorios no esteroideos tópicos o por vía sistémica y medias de compresión;sin embargo, varios y recientes estudios han demostrado que los pacientes que padecen una TVS no provocada sintomática tienen un riesgo aumentado de padecer una TVP de hasta 6,3 veces (IC 95% 5,0–8,0),160 por lo que actualmente es considerada un factor de riesgo para padecer una TVP o una EP en aquellos pacientes con una TVS no provocada con una extensión superior a 5 cm y con otros factores de riesgo (edad > 65 años, sexo masculino,antecedente previo de ETV, cáncer, enfermedad inflamatoria sistémica o TVS en una vena no varicosa).161
La evidencia científica disponible sobre el tratamiento de la TVS es muy escasa. En el estudio controlado más amplio realizado, el ensayo CALISTO100 con 3.004 pacientes con TVS aleatorizados a recibir fondaparinux 2,5 mg al día vs. placebo durante 45 días, el brazo de fondaparinux se mostró superior al placebo con una reducción en el resultado compuesto de muerte, EP sintomática, TVP sintomática y extensión sintomática de la TVS (0,9% vs. 5,9%;RRR 85%; IC 95% 74–92, p < 0,001).
En base a estos resultados la ACCP1(Grado 2C) recomienda el uso de fondaparinux a dosis de 2,5 mg al día durante 45 días. Un estudio de coste – eficacia101 del uso de fondaparinux en el tratamiento de la TVS mostró que su uso no es coste – eficaz ya que su uso supone un incremento de 500.000 dólares americanos por AVACs (años de vida ganados ajustados porcalidad de vida).
Recientemente se han publicado los resultados del ensayo clínico SURPRISE102 en el que se comparó la eficacia y seguridad de fondaparinux 2,5 mg al día vs. rivaroxabán 10 mg al día durante 45 días. Si bien la muestra es menor que la del estudio CALISTO,162 472 pacientes, no hubo diferencias ni en la eficacia ni en la seguridad por lo que la opción del tratamiento con rivaroxabán a dosis de 10 mg al día emerge como una opción mucho más económica para el tratamiento de la TVS.

Trombosis venosa de localizaciones infrecuentes

En este apartado haremos referencia brevemente al tratamiento de las trombosis venosas esplácnicas y de los senos venosos cerebrales. Tal como hace referencia el encabezado de este apartado, la frecuencia de estas trombosis es escasa y ello hace que no dispongamos de evidencia científica firme y disponemos únicamente opiniones de expertos.63,163169
Si bien en las guías de la ACCP del año 2012 las recomendaciones eran que en los pacientes con trombosis venosas sintomáticas de la porta, venas mesentéricas o vena esplénica la recomendación era anticoagular con un grado de evidencia 1B; mientras que si la trombosis era un hallazgo incidental, la sugerencia era no anticoagular con un grado de evidencia 2 C y en el caso de que la trombosis afectara a una vena hepática, tanto si era sintomática como asintomática, la sugerencia era no anticoagular con un grado 2C; la experiencia obtenida de registros observacionales hace que actualmente se recomiende tratamiento anticoagulante tanto en las trombosis sintomáticas como asintomáticas, con excepción de las trombosis retinianas en las que no se recomienda la anticoagulación.

La experiencia obtenida de registros observacionales hace que actualmente se recomiende tratamiento anticoagulante tanto en las trombosis sintomáticas como asintomáticas,con excepción de las trombosis retinianas.

La experiencia con la trombosis de los senos venosos cerebrales es también muy escasa, no existiendo estudios controlados ya la recomendación en base a consenso de expertos o metaanálisis es anticoagular con HBPM seguido de AVK un mínimo de 3 meses (de 3 a 12meses).163169

BIBLIOGRAFÍA

1. Dickson BC. Venous thrombosis: on the history of Virchow’s triad. Univ Toronto Med J 2004; 81:166.
2. Bagot CN, Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution. Br J Haematol 2008; 143:180.
3. William F Baker. Diagnosis of deep vein trombosis and pulmonary embolism. En: Rodger L. Bick, Facp, editores.The medical clinics of North America. Current concept of trombosis. W.B. Saunders Company. 1998; 82; p.459-476.
4. Di Minno MN, Ambrosino P, Ambrosini F, et al. Prevalence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in patients with superficial vein thrombosis: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2016;14:964.
. Castells P, Fernandez C, Ayuso P, Ruiz MD. Síndrome postflebítico. En: Nauffal D, Perpiña M, editores. Enfermedad tromboembólica venosa. Barcelona: Rhône-poulenc; 1999. p. 157-175.)
6. Latorre J. Enfermedad tromboembólica venosa. En: Latorre J, editor. Patología venosa de los miembros inferiores. Barcelona: Editorial JIMS, S.A.; 1995.p. 61-67.
7. Samuel Z. Goldhaber. Pulmonary Embolism. N Engl J Med 1998; 339: 93-104. )
8. Meignan M, Rosso J, Gauthier H, Brunengo F, ClaudelS, Sagnard L, et. al. Systematic lung scan reveal a high frequentcy of silent pulmonary embolism in patients with proximal deep venous trombosis. Arch Intern Med 2000;160:159-164.
9. Girard P, Musset D, Parent F, Maitre S, Phlippoteau C, Simonneau G. High prevalence of detectable deep vein trombosis in patients with acute pulmonary embolism. Chest 1999; 116:903-908.
10. Turkstra F, Kuijer PMM, van Beek EJR, Brandjes DP, ten Cate JW, Buller HR et al. Diagnostic utility of ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1997;12: 775-781.)
11. Hyers TM. Venous Thromboembolism. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159:1-14.)
12. Susan Kahn SR. The clinical diagnosis of deep venous thrombosis. Integrating incidence, risk factors and symptoms and signs. Arch Intern Med 1998; 158: 2315-2323.
13. Silverstein, Hert JA, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton III LJ. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A 25-year population-based study. Arch Intern Med. 1998; 158: 585-593.)
14. Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, Arcelus JI, Bergqvist D, Brecht JG, Greer IA, Heit JA, Hutchinson JL, Kakkar AK, Mottier D,Oger E, Samama MM, Spannagl M for the VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe.. Thromb Haemost. 2007; 98:756-64.
15. Grupo Multidisciplinar para el Estudio de la Enfermedad Tromboembólica en España. Estudio sobre la Enfermedad Tromboembólica en España. 2006. www.fesemi.org/grupos/e_tromboembolica/publicaciones/index.php
16. Limblad B, Sternby NH, Bergqvist D. Incidence of venous thromboembolism verified by necropsy over 30 years.BMJ 1991; 302:709-11.
17. Sandler DA, Martin JF. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: are we detecting enough deep vein thrombosis?. J Roy Soc Med 1989; 82:203-205.
18. R, Peters F, Wilmott R, Cohen AT. Fatal pulmonary embolism in hospitalised patients: a necropsy review. J Clin Pathol 2004; 57:1254-57.
19. Barba R, Zapatero A, Losa JE, Marco J, Plaza S, Canora J, Casas JM. Venous thromboembolism in acutelly ill hospitalized medica patients. Thromb Res 2010; 126:276-279.
20. Gabriel Botella F, Labiós Gómez M, Braso Aznar JV. Trombosis venosa profunda: presente y futuro. Med Clin (Barc) 2000; 114: 584-596.
21. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study group. Groupe d´Etude de la thrombose de Bretagne Occidentale. Thromb Haemost 2000; 83:657-660.

22. Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Risk factors for venous thrombosis – current understanding from an epidemiological point of view. Br J Haematol 2010; 149:824.

23. Goldhaber SZ. Risk factors for venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol 2010; 56:1.

24. Prandoni P, Lensing AW, Büller HR, et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med 1992; 327:1128.

25. Ageno W, Becattini C, Brighton T, et al. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism: a meta-analysis. Circulation 2008; 117:93.

26. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated

venous thromboembolism. JAMA 1998; 279(6):458-462.).

27. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton III LJ. Predictors of survival after DVT and TEP. A population-based study. Arch Intern Med. 1999; 159: 445-453.

28. Ballester Rodes E. Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad Tromboembólica venosa. Nauffal D, Perpiña M editores. Enfermedad tromboembólica venosa. Barcelona: Rhône-poulenc; 1999:p. 141-156.

29. Moser KM, Auger WR, Fedullo PF. Chronic mayor-vessel thromboembolic pulmonary hipertensión. Circulation 1990; 81:1735-1743. AbstractTHyers,y RFballester

30. Nauffal Manssur D, Briones Gomez A. Problemas clínicos de la enfermedad Tromboembólica venosa. Nauffal D,Perpiña M editores. Enfermedad tromboembólica venosa. Barcelona: Rhône-poulenc; 1999;p. 33-45.

31. Guijarro R1, San Roman C2, Arcelus JI3, Montes-Santiago J4, Gómez-Huelgas R1, Gallardo P1, Monreal M5.Bleeding and venous thromboembolism arising in acutely ill hospitalized medical patients. Findings from the Spanish national discharge database. Eur J Intern Med. 2014 Feb;25(2):137-41

32. Alotaibi GS, Wu C, Senthilselvan A, McMurtry MS. Secular Trends in Incidence and Mortality of Acute Venous Thromboembolism: The AB-VTE Population-Based Study. Am J Med. 2016 Aug;129(8):879.e19-25.

33. Hull R, Hirsh J, Sackett DL. Clinical validity of a negative venogram in patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation 1981;64: 622-625. )

34. Dessmon YHT, El-Bilbeisi H, Tewari S, Mascha EJ, Wiedemann HP, Arroliga AC. A Study of Consecutive Autopsies in a Medical ICU. A Comparison of Clinical Cause of Death and Autopsy Diagnosis. Chest. 2001; 119: 530-536.

35. Anand SS, Wells PS, Hunt D, Brill-Edwards P, Cook D, Ginsberg JS. Does this Patient have deep vein thrombosis?.JAMA 1998; 279: 1094-1099.

36. Wasson JH, Sox HC, Neff RK, y Goldman L. Clinical prediction rules. Applications and methodological standards.N Engl J Med 1985; 313:793-799.

37. Vine HS, Hillman B, Hessel SJ. Deep vein thrombosis: predictive value of signs and symptoms. AJR Am J Roentgenol. 1981;136:167-171.

38. Landerfeld CS, McGuire E, Cohen AM. Clinical findings associated with acute proximal deep vein thrombosis: a basic for quantifying clinical judgement. Am J Med. 1990; 88: 382-388.

39. O’Donnell T, Abbott W, Athanasoulis C, Millan V, Callow A. Diagnosis of deep venous thrombosis in the outpatient by venography. Surg Gynecol Obstet 1980; 150: 69-74.

40. Molloy W, English J, O’Dwyer R, O’Connell J. Clinical findings in the diagnosis of proximal deep venous thrombosis. Ir Med J 1982; 75: 119-120.

41. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, Lensing A, Foster G, Kearon C et al. Accuracy of clinical assessment of deep vein thrombosis. Lancet 1995; 345:1326-1330.

42. Freyburger G, Trillaud H, Labrouche S, Gauthier P, Javorschi S, Bernard P, et al. D-dimer strategy in thrombosis exclusion. A gold standard study in 100 patients suspected of deep venous thrombosis or pulmonary embolism: 8 DD methods compared. Thromb Haemos 1998; 79:32-37.

43. Janssen MC, Heebels AE, de Metz M, Verbruggen H, Wellersheim H, Janssen S, et al. Reliability of five rapid D-dimer assays compared to ELISA in the exclusion of deep venous thrombosis Thromb Haemost 1997; 77:262-266.

44. Crippa L, D´Angelo SV, Tomassini L, Rizzi B, D’Alessandro G, D’Angelo Al. The utility and cost-effectiveness of D-dimer measurements in the diagnosis of deep vein thrombosis. Haematologica 1997; 82:446-451.

45. Siragusa S, Terulla V et al. A rapid D-Dimer assay in patients presenting at an emergency room with suspectde acute venous thrombosis: accuracy and relation to clinical variables. Haematologica 2001; 86:856-861

46. Schouten HJ, Geersing GJ, Koek HL, et al. Diagnostic accuracy of conventional or age adjusted D-dimer cut-off values in older patients with suspected venous thromboembolism: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013; 346:f2492.),

47. Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, Biel RK, Bharadia V, Kalra NK.. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med 2004; 140:589.

48. Tapson VF, Carrol BA, Davidson BL, Elliott CG, Fedullo PF, Hales CA et al. The Diagnostic Approach to Acute Venous Thromboembolism. Clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 1043-1066.

49. Kearon C, Julian JA, Newman TE, Ginsberg JS for the McMaster Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative.Noninvasive diagnosis of deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 1998; 128: 663-77.

50. Wells, P. S., J. Hirsh, D. R. Anderson, Lensing AW, Foster G, Kearon C, Weitz J, Cogo A, Prandoni P, Minuk T, et al. Comparison of the accuracy of impedance plethysmography and compression ultrasonography in outpatients with clinical suspected deep vein thrombosis. Thromb. Haemost 1995; 74: 1423-1427.

51. Kearon C, Ginsberg JS, Hirsh J. The role of Venous Ultrasonography in the diagnosis of suspected deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998; 129 :1044-1049.

52. Rose SC., Zwiebel WJ, Nelson BD, Priest D L, Knighton RA, Brown JW, Lawrence PF, Stults BM, Reading JC, Miller FJ.. Symptomatic lower extremity deep venous thrombosis: accuracy, limitations, and role of color duplex flow imaging in diagnosis. Radiology 1990; 175: 639-644.

53. Ginsberg, J S., Caco CC, Brill-Edwards P, Panju AA, Bona R, Demers CM, Tuters LM, Nugent P, McGinnis J, Grant BM, et al… Venous thrombosis in patients who have undergone major hip or knee surgery: detection with compression ultrasound and impedance plethysmography. Radiology 1991; 181: 651-654

54. Heijboer H, Buller HR, Lensing AWA, Turpie AGG, Colly LP, Ten Cate JW. A comparison of real-time compression ultrasonography with impedance plethysmography for the diagnosis of deep-vein thrombosis in sintomatic outpatiens. N Engl J Med 1993; 329: 1365-1369.

55. Birdwell B, Raskob GE, Whitsett TL, Durica SS, Comp PC, George JN et al. The clinical validity of normal compression ultrasonography in outpatients suspected of having deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1998; 128: 1-7.

56. Cogo A, Lensing AWA, Koopman MWK, Piovella F, Siragusa S, Wells PS et al. Compression ultrasonography for diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis prospective cohort study. BMJ 1998;3 16:17-20.

57. Bates SM, Jaeschke R, Stevens SM, Goodacre S, Wells PS, Stevenson MD, Kearon C, Schunemann HJ, Crowther M, Pauker SG, Makdissi R, Guyatt GH. Diagnosis of DVT: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.CHEST 2012; 141(2) (Suppl):e351S–e418S

58. Fraser DGW, Moody AR, Morgan PS, et. al. Diagnosis of lower-limb deep venous trombosis: a prospective blinded study of magnetic resonance direct thrombus imaging. Ann Intern Med 2002;136:89-98

59. Fraser DGW, Moody AR, Morgan PS, et. al. Diagnosis of lower-limb deep venous trombosis: a prospective blinded study of magnetic resonance direct thrombus imaging. Ann Intern Med 2002;136:89-98

60. Spritzer CE, Norconk JJ et al. Detection of deep venous trombosis by magnetic resonance imaging. Chest 1993;104: 54-60)

61. Nauffal Manssur D, Briones Gomez A. Problemas clínicos de la enfermedad Tromboembólica venosa. Nauffal D,Perpiña M editores. Enfermedad tromboembólica venosa. Barcelona: Rhône-poulenc; 1999;p. 33-45.

62. Meaney JFM, Weg JG, Chenevert TL, Stafford-Johnson, Hamilton BH, Prince MR. Diagnosis of Pulmonary embolism with magnetic resonance angiography. N Engl J Med 1997; 336:1422-1427

63. Kearon C, Akl EA, Comerota J, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis 9 th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141:e419S-e494S.

64. Kearon C, Elie A, AKL EA, Ornelas J, Blaivas A, Jiménez D et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest guideline and expert panel report. Chest 2016;149:315-352.

65. Mazzolai L, Aboyans V, Ageno W, Agnelli G, Alatri A, Bauersachs R et al. Diagnosis and management of acute deep vein thrombosis: a joint consensus document from the European society of Cardiology working groups of aorta and peripheral circulation and pulmonary circulation and right ventricular function. Eur. Heart J. 2017; 0: 1-13.Doi:10.1093/eurheartj/ehx003.

66. Brandjes DPM, Heijboer H, Büller HR, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. Acenocumarol and heparin compared with acenocumarol alone in the initial treatment of proximal vein thrombosis. N.Engl.J.Med. 1992;327:1485-1489.

67. Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G, Rodger MA, Coyle D, Wells P et al. Clinical and safety outcomes associated with treatment of acute venous thromboembolism. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2014;312:1122-1135.

68. van Dongen CJ, Mac Gillavry MR, Prins MH. Once vs twice daily LMWH for the initial treatment of venous thromboembolism. COCHRANE DATABASE SYS. REV. 2005;(3): CD003974.

69. Kimmel SE, French B, Kaswer SE, Johnson JA, Anderson JL, Gageb F et al. A pharmacogenetic versus a clinical algorithim for warfarin dosing. N.Eng.J.Med. 2013;369:2283-2293.

70. Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, Jorgensen AL, Toh CH, Nicholson T et al. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N.Engl.J.Med. 2013;369:2294-2303.

71. Carlquist J F, Anderson JL. Using pharmacogenetics in real time to guide warfarin initiation: a clinician update.Circulation 2011; 124:2554-2559.

72. Holbrook A, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch. Intern. Med. 2005;165:1096-1106.

73. Goldstein JN, Refaai MA, Milling Jr TJ, Lewis B, Goldberg – Alberts R, Hug BA et al. Four-factor prothrombin complex concentrate vs plasma for rapid antivitamin K antagonist reversal in patients needing urgent surgical or invasive interventions: a phase 3b, open – label, non – inferiority, randomized trial. Lancet 2015;385:2077-2087.

74. Olsson SB. Executive steering committee of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation. Randomized controlled trial. Lancet 2003;362:1691-1698.

75. Sanford M, Plosker G. Dabigatrán etexilate. Drugs. 2008;68:1699-1709.

76. Perzborn A, Rohering S, Straub A, Kubitza D, Mueck W, Laux V. Rivaroxaban: a new oral factor Xa inhibitor. Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010; 30:376-381.

77. Watson J, Whiteside G, Perry C. Apixaban. First global approval. Drugs. 2011;71:2079-2089.

78. Camm AJ, Bounameaux H. Edoxaban: a new oral direct factor Xa inhibitor. Drugs. 2011; 71:1503-1526.

79. Pollack CV, Reilly PA, van Ryn J, Eikelboom JW, Glund S, Bernstein RA et al. Idarucizumab for Dabigatrán reversal. Full cohort analysis. N. Engl. J. Med. 2017;377:431-441.

80. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, L, G, Conley PB, Wiens BL, Mathur VS et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity. N. Engl. J. Med. 2015;373:2413-2424.

81. Connolly SJ, Milling Jr TJ, Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Gold A et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N. Engl. J. Med. 2016:375;1131-1141.

82. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H et al. RE-COVER Study group. Dabigatrán versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2009;361:2342-2352.

83. Schulman S, Kakkar AK, Schellong S, Goldhaber SZ, Eriksson H, Mismetti P. et al. A randomized trial of dabigatrán versus warfarin in the treatment of venous thromboembolism (RE-COVER II). ASH Annual Meeting. Abstract.Blood 2011;118:205

84. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti P et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatrán or warfarin a pooled analysis. Circulation 2014;129:764-772.

85. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Büller HR, Decousus H, Gallus As for the EINSTEIN – DVT Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2010;363:2499-2510.

86. Büller HR, Prins MH, Lensin AW, Decousus H, Jacobson BF, Miner E for the EINSTEIN – PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N. Engl. J. Med. 2012;366:1287-1297.

87. Prins MH, Lensing AWA, Bauersachs R, van Bellen B, Bounameaux H, Brighton T on behalf of EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism:a pooled analysis of the EINSTEIN – DVT and PE randomized studies. Thrombosis Journal. 2013;11:21 – 30.

88. Agnelli G, Büller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M et al for the AMPLIFY investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2013;369:799-808.

89. Büller HR, Decousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH for the HOKUSAI – VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N. Engl. J. Med.2013;369:1406-1415.

90. Watson LI, Armon MP. Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst. Rev.

2004;;(4):CD002783.

91. Enden T, Haig Y, Klowe NE, Slagsvold CE, Sandvik L, Ghanima W et al. CaVent Study Group. Long-term outcome after additional catheter-directed thrombolysis versus standard treatment for acute ileofemoral deep vein thrombosis: a randomized controlled trial. Lancet 2012;379:31-38.

92. Bashir R, Chad JZ, Zhao H, Camerota AJ, Bove AA. Comparative outcomes of catheter-directed thrombolysis plus anticoagulation vs anticoagulation alone to treat lower-extremity proximal deep vein thrombosis. JAMA Intern. Med. 2014;174:1494-1501.

93. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julian JA, Kahn SR, Jaff MR, Cohen DJ et al. Pharmacomecanical catheter-directed thrombolysis for deep vein thrombosis. N. Engl. J. Med. 2017;377:2240-2252.

94. Nicolaides A, Hull RD, Fareed J. Cardiovascular Disease Educational and Research Trust; European Venous Forum; North American Thrombosis Forum; International Union of Angiology and Union Internationale du Phlebologie. Diagnosis and anticoagulant treatment. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2013;19:187-198.

95. Duffet L, Carrier M. Inferior vena cava filters. J. Thromb. Haemost. 2016;15:3-12.

96. Muriel A, Jiménez D, Aujesky D, Bertoletti L, Decousus H, Laporte S et al for the RIETE Investigators. Survival effects of inferior vena cava filters with acute symptomatic venous thromboembolism and a significant bleeding risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2014;63:1675-1683.

97. Trujillo-Santos J, Perea-Milla E, Jiménez –Puente A, Sánchez-Cantalejo E del Toro J, Grau A et al. For the RIETE

Investigators. Bed resto r ambulation in the initial treatment of patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism: findings from the RIETE registry. Chest 2005;127:1631-1636.

98. Kahn SR, Shrier I, Kearon C. Physical activity in patients with deep vein thrombosis: a systematic review. Thromb.Res. 2008;122:763-773.

99. Othieno R, Abu Affan M, Okpo E. Home vs in-patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Sys. Rev. 2007;3(3):CD003076.

100. Douketis JD. Treatment of deep vein thrombosis: what factors determine appropriate treatment? Can. Fam.Physician 2005;51:217-223.

101. Trujillo-Santos J, Lozano F, Lorente MA, Adarraga MD, Hirmerova J, del Toro J et al. For the RIETE Investigators.A prognostic score to identify low-risk outpatients with acute deep vein thrombosis in the lower limbs. Am. J.Med. 2015;128:90.e9-15.

102. Brandjes DP, Büller HR, Heijboer H, Huisman MV, de Rijk M, Jagt H et al. et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet 1997;349:759-762.

103. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, Frulla M, Marchiori A, Bernardi E et al. Below knee elastic compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome: a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 2004;141:249-256.

104. Kahn SR, Shapiro S, Wells PS, Rodger MA, Kovacs MJ, Anderson DR et al for the SOX trial Investigators.Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2014;383:880-888.

105. ten Cate – Hoek A, Amin EE, Bouman AC, Meijer K, Tick LW, Middeldorp S et al. Individualised versus standard duration of elastic compression therapy for prevention of post-thrombotic syndrome (IDEAL DVT): a multicenter,randomized,single-blind, allocation-concealed, non-inferiority trial. Lancet Haematol. 2018;5: e25 -33.

106. Amin EE, Bistervels IM, Meijer K, Tick LW, Middeldorp S, Mostard G et al. Reduced incidence of vein occlusion and post-thrombotic syndrome after immediate compression for deep vein thrombosis. Blood 2018;132:2298 –2304.

107. Boutitie F, Pinede L, Schulman S, Agnelli G, Raskob G, Julian J et al. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk recurrence after stopping treatment:analysis of individual participant’s data from seven trials. BMJ 2011;342 :d3036. doi:10.1136/bmj d3036.

108. Wells PS, Forgie MA, Rodger MA. Treatment of venous thromboembolism. JAMA 2014;311:717-728.

109. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, Marcucci M, Macura A, Pengo V et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor. A systematic review. Arch. Intern.Med. 2010;170:1710-1716.

110. Baglin T, Bauer K, Douketis J, Büller HR, Srivastava A, Johnson G. Duration of anticoagulant therapy after a first episode of an unprovoked pulmonary embolus or deep vein thrombosis: guidance from the SSC of the ISTH. J.Thromb. Haemost. 2012;10:689-702.

111. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra D et al. RE-MEDY trial investigators;RE-SONATE trial investigators. Extended use of dabigatrán, warfarin, or placebo in venous thromboembolism.N. Engl. J. Med. 2013;368:709-718.112. Agnelli G, Büller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2013;368:699-708.

113. Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G, Rodger MA, Coyle D, Wells PS et al. Efficacy and safety outcomes of oral anticoagulants and antiplatelet drugs in the secondary prevention of venous thromboembolism: systematic review and network metanalysis. BMJ 2013;347:t5133. Doi:10:1136/bmj. t5133. Review.

114. Lee RY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M et al. Low-molecular weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N. Engl. J. Med.2003;349:146-153.

115. Linkins LA. Bleeding risk associated with vitamin K antagonist. Blood Reviews 2013;27:111-118.

116. van Es N, Coppens M, Schulman S, Middeldorp S, Büller HR. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood 2014;124:1968-1975.

117. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. The impact of bleeding complications in patients receiving target – specific oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis. Blood 2014;124:2450-2458.

118. Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Rodger MA. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann. Intern. Med.2010;152:578-589.

119. van der Wall SJ, van der Pol LM, Ende – Verhaar YM, Cannegieter SZ, Schulman S, Prandoni P et al. Fatal recurrent VTE after anticoagulant treatment for unprovoked VTE: a systematic review. Eur. Resp. Rev. 2018;27:180094 (https://doi.org/10.10.1183/16000617.0092 -2018)

120. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ III. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch. Intern. Med. 2000;160:761-768.

121. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B et al. Recurrent venous thromboembolism and bleding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis.Blood. 2002;100:3484-3488.

122. Louzada ML, Carrier M, Lazon-Langner A, Dao V, Kovacs MJ, Ramsay TO et al. Development of a clinical prediction rule for risk stratification of recurrent venous thromboembolism in patients with cance-associated venous thromboembolism. Circulation 2012;126:448-454.

123. Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, Carlsson A, Lärfars G, Nicol P et al. A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N. Engl. J. Med.1995;332:1661-1665.

124. Baglin T, Douketis J, Tosetto A, Marcucci M, Cushman M, Kyerle P et al. Does the clinical presentation and extent of venous thrombosis predict likelihood and type of recurrence. J. Thromb. Haemost. 2010;8:2463-2442.

125. Hansson PA, Sörbo J, Eriksson H. Recurrent venous thromboembolism after deep vein thrombosis: incidence and risk factors. Arch. Intern. Med. 2000;160:769-774.

126. McRae S, Tran H, Schulman S, Ginsberg J, Kearon C. Effect of patient’s sex on risk of recurrent venous thromboembolism: a meta.analysis. Lancet. 2006;368:371-378.

127. Douketis J, Tosetto A, Marcucci M, Baglin T, Cosmi B, Cushman M et al. Risk of recurrence after venous thromboembolism in men and women: patient level meta-analysis. BMJ 2011;342:d813.doi:10.1136/bmj d813. Review.

128. Douketis J, Tosetto A, Marcucci M, Baglin T, Cushman M, Eichinger S et al. Patient-level meta-analysis: effect of measurement timing, threshold, and patients age on ability of D-dimer testing to assess recurrence risk after unprovoked venous thromboembolism. Ann. Intern. Med. 2010;153:523-531.

129. García D, Akl EA, Carr R, Kearon C. Antiphospholipid antibodies and the risk of recurrence after a first episode of venous thromboembolism: a systematic review. Blood 2013;122:817-822.

130. Piazza G, Thrombophilia testing, recurrent thrombosis and wome’s health. Circulation. 2014;130:283-287.

131. Kearon C, Parpia S, Spencer FA, Baglin T, Stevens SM, Bauer A et al. Antiphospholipid antibodies and recurrent thrombosis after a first unprovoked venous thromboembolism. Blood 2018;131:2151 – 2160.

132. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, Anderson DA, Chagnon I, Le Gal G et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ. 2008;179:417-426.

133. Rodger MA, Le Gal G, Anderson DR, Schmidt J, Pernod G, Kahn SR et al. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study. BMJ 2017;356:j 1065. http://dx.doi.org:101136:bmj. j1065

134. Eichinger S, Heince G, Jandeck LM, Kyrle PA. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation 2010;121:1630-1636.

135. Marcucci M, Iorio A, Douketis J, Eichinger S, Tosetto A, Baglin T et al. Risk of recurrence after first unprovoked venous thromboembolism: external validation of the Vienna Prediction Model with pooled individual patient data.J. Thromb. Haemost. 2015;13:775-781.

136. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, Baglin T, Cushman M, Eichinger S et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J. Thromb. Haemost.2012;10:1019-1025.

137. Tosetto A, Testa S, Martinelli I, Poli D, Cosmi B, Lodigiani C et al. External validation of the DASH prediction rule:a retrospective cohort study. J. Thromb. Haemost. 2017;15;1963-1970.

138. van Es N, Wells PS, Carrier M. Bleeding risk in patients with unprovoked venous thromboembolism: A critical appraisal of clinical prediction scores. Thromb. Res. 2017;152:52-60.

139. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, Deitcher SR et al for the PREVENT Investigators.Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N. Engl. J.Med. 2003;348:1425-1434.

140. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Andenson DR, Wells PS, Jilian JA et al. for the ELATE Investigators. Extendad low-intensity anticoagulation for thrombo-embolism investigators. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional intensity warfarin therapy for long term prevention of recurrent venous theomboembolism. N.Engl. J. Med. 2003;349:631-639.

141. Becattini C, Agnelli G, Schenone A, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M et al for the WARFASA Investigators.Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N. Egl. J. Med. 2012;366:1959-1967.

142. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus A, Ockelford P et al for the ASPIRE Investigators. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2012;367:1979-1987.

143. Simes J, Becattini C, Agnelli G, Eikelboom JW, Kirby AC, Mister R for the INSPIRE Study Investigators. Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: The INSPIRE Collaboration. Circulation 2014;130:1062-1071.

144. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, Bauersachs R, Beyer – Westendorf J, Bounameaux H et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N. Engl. J. Med. 2017;376:1211-1222.

145. Wang KL, van Es N, Cameron C, Castellucci L, Büller HR, Carrier C. Extended treatment of venous thromboembolism: a systematic review and network meta-analysis. Heart 2018;0:1-8. Doi:10.1136/heartjnl-2018-313617.

146. Dawwas G, Brown J, Dietrich E, Park H. Effectiveness and safety of apixaban versus rivaroxaban for prevention of recurrent venous thromboembolism and adverse blleding events in patients with venous thromboembolism:a retrospective population-based cohort analysis. Lancet Haematol. 2019;6:e20 – 28.

147. Lee AYY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AY, Prins M for the CLOT Investigators. Low-molecular weight heparin versus coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N.Engl. J. Med. 2003;349:146-153

148. Louzada ML, Majeed H, Wells PS. Efficacy of low-molecular weight heparin vs vitamin K antagonist for long term treatment of cancer-associated venous thromboembolism in adults: a systematic review of randomized controlled trials. Thromb. Res. 2009;123:837-844.

149. Lee AYY, Peterson EA. Treatment of cancer-associated thrombosis. Blood 2013;122:2310-2317.

150. Kraaijpoel N, Carrier M. How I treat cancer – associated venous thromboembolism. Blood 2019;133;291-298.

151. Mandalà M, Falanga A Roila F On behalf of the ESMO guidelines working group. Ann. Oncol. 2011;22 (Suppl 6):vi85 – vi92.

152. Fargue D, Debourdeau P, Beckers M, Baglin C, Bauersachs RM, Brenner B et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous theomboembolism in patients with cancer. J. Thromb.Haemost. 2012;11:56-70.

153. Lyman GH, Khorana AA, Kuderer, NM, Lee AY, Arcelus JI, Balaban EP et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J.Clin. Oncol. 2013;31:2189-2204.

154. Raskob GE, van ES N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N.Engl. J. Med. 2018;378:615-624.

155. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: results of a randomized trial (SELECT – D). J. Clin. Oncol. 2018;36:2017-2023.

156. Khorana A, Noble S, Lee AYY, Soff G, Meyer G, O’Connell c et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J. Thromb. Haemost.2018;16:1891-1894.

157. Tritschler T, Kraaijpoel N. L Gal G, Wells PS. Venous thromboembolism. Advances in diagnosis and treatment.JAMA 2018;320:1583-1594.

158. Kearon C, Ageno W, Cannegieter C, Cosmi B, Geersing J, Kyrle PA for the subcommittees on control of anticoagulation and predictive and diagnostic variables in thrombotic diseases. Categorization of patients as having provoked or unprovoked venous thromboembolism: guidance from the SSC of ISTH. J. Thromb. Haemost.2016;14:1480-1483.

159. Urschel HC, Patel AN. Surgery remains the most effective treatment for Paget-Schoetter Syndrome: 50 year’s expecience. Ann. Thorac. Surg. 2008;86:254-260.

160. van Langevelde K, Lijfering WM, Rosendaal FR, Cannegieter SC. Increased risk of venous thrombosis in persons with clinically diagnosed superficial vein thrombosis: results from the MEGA study. Blood 2011;118:4239-4241.

161. Beyer – Westendorf J. Controversies in venous thromboembolism: to treat or not to treat superficial vein thrombosis. Hematology 2017;1:223-230.

162. Decousus H, Prandoni P, Mismetti P, Bauersachs RM, Boda Z, Brenner B, et al for the CALISTO study group.Fondaparinux for the treatment of superficial-vein thrombosis of the leg. N. Engl. J. Med. 2010;363:1222-1232.Blondon M, Righini M, Bounameaux H, Veenstra DL. Fondaparinux for isolated superficial vein thrombosisof the legs: a cost – effectiveness analysis. Chest 2012;141:321-329.

163. Beyer – Westendorf J, Schellong SM, Gerlach H, Rabe E, Weitz JI, Jersemann K et al. Prevention of thromboembolic complications in patients with superficial – vein thrombosis given rivaroxaban or fondaparinux: the open– label, randomized, non – inferiority SURPRISE phase 3b trial. Lancet Haematol. 2017;4:e105-113.

164. Ageno W, Riva N, Schulman S, Bang SM, Sartori MT, Grandone e et al. Antithrombotic treatment os splachnic vein thrombosis: results of an international registry. Semin. Thromb. Haemost. 2014;40:99-105.

165. Ageno W, Beyer – Westendorf J, Garcia DA, Lazo – Langner A, McBane RD, Paciaroni M. Guidance for the management of thrombosis in unusual sites. J. Thromb. Thrombolysis 2016;41:129-143.

166. Ageno W. Riva N. Approach to thrombosis at unusual sites: splachnic and cerebral brain thrombosis. Vas. Med.2017;22:529-540.

167. 1Shatzel JJ, O’Donnell M, Olson SR, Kearney MR, Daughety MM, Hum J et al. Venous thrombosis in unusual sites: A practical review for the hematologist. Eur. J. Haematol. 2019;102:53-62.

168. Ferro JM, Bousser MG, Canhao P, Coutinho JM, Crassard I, Dentali F et al. European stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis – endorsed by the European Academy of Neurology. Eur. J. Neurol 2017;24: 1203-1213.

169. Al Rawahi B, Almegren M Carrier M. The efficacy and safety of anticoagulation in cerebral vein thrombosis: A systematic review and meta-analysis. Thromb. Res. 2018;169:135-139.

    2.2

ENFERMEDAD
TROMBOEMBÓLICA
PULMONAR

Dr. David Jiménez

FACTORES DE RIESGO

La búsqueda de factores de riesgo desencadenantes de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) es muy importante porque permite predecir el riesgo de recurrencia al suspender la anticoagulación y, por tanto, la duración de la misma.(Tabla 1) Las cirugías (particularmente traumatológicas y oncológicas) y los antecedentes de TEP o trombosis venosa profunda (TVP) son los factores de riesgo más potentes. También aumentan el riesgo el cáncer y sus tratamientos, la inmovilización, el embarazo y puerperio y los tratamientos hormonales. La trombofilia hereditaria aumenta el riesgo de TEP. Las dos mutaciones autosómicas dominantes más frecuentes son el factor V Leiden (que produce resistencia a la proteína C activada) y la mutación del gen de la protrombina (que aumenta la concentración plasmática de protrombina). Las deficiencias de antitrombina III, proteína C y proteína S son mucho más infrecuentes. La hiperhomocisteinemia aumenta el riesgo de ETEV. El síndrome antifosfolípido es la causa más frecuente de trombofilia adquirida y aumenta el riesgo de trombosis arterial y venosa.

FISIOPATOLOGÍA

El riesgo de desprendimiento de émbolos en la trombosis venosa aislada, de la vena de la pantorrilla es pequeño. Sin embargo, alrededor de la mitad de los pacientes con trombosis venosa pélvica o profunda proximal de la pierna (vena poplítea o más proximal) exhiben TEP,que suele ser asintomática. Al contrario, alrededor de la mitad de los pacientes con TEP aguda sintomática exhiben TVP residual concomitante en el momento del diagnóstico.

TABLA 1.

FACTORES DE RIESGO PARA LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA

La presencia de factores de riesgo para la enfermedad tromboembólica venosa aumenta la sospecha clínica. Sin embargo, en la mayoría de las series más de la mitad de los eventos de TEP y TVP se producen en ausencia de factores de riesgo. En los últimos años se considera determinante la presencia de factores de riesgo transitorios, porque este hecho es un marcador potente del riesgo de recurrencia una vez finalizado el tratamiento anticoagulante. Si el desencadenante es un factor de riesgo transitorio, especialmente si es quirúrgico, el riesgo de recurrencia es muy bajo. En cambio, en ausencia de factores de riesgo transitorio la probabilidad de recurrencia una vez finalizado el tratamiento anticogulante es relativamente elevada.

La insuficiencia cardiaca derecha es la causa más frecuente de muerte a corto plazo tras la TEP. La sobrecarga de presión a la que se ve sometido el ventrículo derecho produce su dilatación, desplaza el tabique interventricular y compromete el llenado del ventrículo izquierdo.Estos acontecimientos también comprometen la perfusión del miocardio y producen isquemia, que empeora aún más la función contráctil del ventrículo derecho.
En aquellos pacientes que sobreviven el evento agudo, las causas más frecuentes de mortalidad a largo plazo son las comorbilidades, particularmente el cáncer.

CUADRO CLÍNICO

Se han descrito tres grandes síndromes clínicos (de mayor a menor gravedad):
1. Colapso circulatorio, que se manifiesta como síncope, hipotensión o cianosis.
2. Disnea aislada.
3. Infarto pulmonar, que cursa con dolor torácico pleurítico y/o hemoptisis. La disnea es el síntoma más frecuente y la
taquipnea el signo más frecuente. (Tabla 2)
En los últimos años se ha identificado un cuarto grupo de pacientes con TEP incidental. En estos pacientes el diagnóstico de TEP se hace con una prueba de imagen (habitualmente una tomografía computerizada) solicitada por un motivo distinto a la sospecha diagnóstica de la TEP (ej., estadificación de un cáncer). Algunos de estos pacientes se encuentran paucisintomáticos o completamente asintomáticos.

TABLA 2.

SÍNTOMAS MÁS FRECUENTES EN PACIENTES CON SOSPECHA DE TROMBOEMBOLISMO PULMONAR

La disnea es el síntoma más frecuente en pacientes con TEP. Es obligado sospechar TEP ante una disnea inexplicable por otras causas. Muchas veces es intermitente, probablemente relacionada con episodios de TEP repetidos seguidos de cierto grado de fibrinolisis fisiológica, conformando un proceso dinámico de episodios repetidos de TEP hasta que se llega al diagnóstico. Si se acompaña de dolor unilateral en las EEII aumenta la sospecha. En los TEP de riesgo alto o intermedio la presentación clínica puede ser en forma de síncope por gasto cardiaco bajo derivado de la disfunción del ventrículo derecho

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Las pruebas analíticas no aportan datos útiles para el diagnóstico, excepto para excluir otras enfermedades. En todo paciente con sospecha de TEP se debe solicitar hemograma, bioquímica y hemostasia; la gasometría arterial es necesaria cuando la saturación basal es menor de 92%. Las troponinas cardiacas y la proteína ligadora de ácidos grasos cardiacos se elevan en caso de microinfarto de ventrículo derecho. El estrés del miocito cardiaco produce una elevación de los péptidos natriuréticos. El pronóstico de los pacientes con TEP empeora cuando estos biomarcadores están elevados. La gasometría arterial muestra habitualmente hipoxemia con normocapnia o hipocapnia, pero la PaO2 puede ser normal hasta en el 30% de los pacientes. En cualquier caso, una hipoxemia inexplicada debe sugerir el diagnóstico, particularmente cuando la radiografía de tórax está poco alterada o es normal.

Una hipoxemia inexplicada debe sugerir el diagnóstico, particularmente cuando la radiografía de tórax está poco alterada o es normal

La radiografía de tórax descarta diagnósticos alternativos, como la neumonía o el neumotórax. La presencia de escasas alteraciones en la radiografía de tórax aumenta la sospecha de TEP; sin embargo, lo habitual es que existan anomalías. Las más frecuentes son: elevación del diafragma, infiltrado pulmonar y derrame pleural, en general escaso y serohemático. Otros signos menos comunes son la joroba de Hampton (condensación parenquimatosa de base pleural), la oligohemia localizada secundaria a la oclusión vascular (signo de Westermark) y las alteraciones laminares.(Tabla 3)

TABLA 3.

CARACTERÍSTICAS DE LA RX DE TÓRAX Y DEL ECG EN PACIENTES CON TEP

El electrocardiograma (ECG) descarta diagnósticos alternativos, como el infarto agudo de miocardio. Los trastornos del ECG son insensibles pero relativamente específicos. Los signos que se consideran más sugestivos son: inversión de la onda T en las derivaciones precordiales derechas, hipertrofia y sobrecarga de cavidades derechas y el clásico patrón S1Q3T3, que es raro e indicativo de hipertensión pulmonar.

DIAGNÓSTICO

La TEP es una de las enfermedades que se diagnostica mal. (Tabla 4) El diagnóstico de la enfermedad debe combinar la sospecha clínica, los resultados del dímero D y las pruebas de imagen.

TABLA 4.

AFECTACIONES MAOL O NO DIAGNOSTICADAS MÁS FRECUENTEMENTE (ACORDE CON
CASOS REPORTADOS DE ERROR DE DIAGNÓSTICO REPORTADOS POR 583 MÉDICOS)

En todos los pacientes se debe evaluar inicialmente la probabilidad clínica de TEP, bien mediante escalas estandarizadas (ej., escala de Wells (Tabla 5)) o de forma empírica.

TABLA 5.

ESCALA DE PROBABILIDAD CLÍNICA DE WELLS

En los pacientes con probabilidad baja o intermedia de TEP (o TEP poco probable) se debe solicitar un dímero D. El dímero D es una prueba de alta sensibilidad, pero de baja especificidad,porque su elevación también se asocia a otras situaciones clínicas como edad avanzada, infección, infarto agudo de miocardio, cáncer, embarazo, ingreso hospitalario, o tras una cirugía. En pacientes con probabilidad de TEP baja o intermedia, un dímero D negativo (< 500 ng/mL) excluye el diagnóstico de TEP.(Figura 1)

FIGURA 1.

DÍMERO D AJUSTADO A LA EDAD

En los pacientes con probabilidad alta de TEP (o TEP probable) y en los pacientes con un resultado positivo de dímero D se debe solicitar una prueba de imagen. La angiotomografía computerizada (angioTC) multidetector es la prueba de imagen de elección para el diagnóstico de la TEP. El diagnóstico definitivo depende de la visualización de un defecto de llenado intraluminal en más de un corte. (Figura 2,3 y 4 )

FIGURA 2.

SOSPECHA DE TEP

FIGURA 3.

ALGORITMO PARA EL PACIENTE INESTABLE CON SOSPECHA DE TEP

FIGURA 4.

ALGORITMO PARA EL PACIENTE INESTABLE CON SOSPECHA DE TEP

La gammagrafía ventilación/perfusión (V/Q) se suele reservar para pacientes con alergia a contrastes yodados, para aquellos con insuficiencia renal o para mujeres embarazadas con sospecha de TEP en las que la ecografía de miembros inferiores ha sido negativa, y siempre que la radiografía de tórax sea normal.
La ecografía de extremidades inferiores es el método de elección para la detección de TVP concomitante en pacientes con TEP. El criterio diagnóstico principal es la falta de compresibilidad de la luz venosa. Actualmente su uso se reserva para pacientes con discordancia entre la probabilidad clínica y el resultado de las pruebas de imagen torácicas (ej., clínica de alta probabilidad y gammagrafía de baja probabilidad), para pacientes con gammagrafía V/Q no diagnóstica, y para pacientes embarazadas como primera exploración en el algoritmo diagnóstico.
Aunque el angioTC multidetector también es la prueba diagnóstica de elección en los pacientes críticos con sospecha de TEP, la ecocardiografía realizada a pie de cama puede aportar información diagnóstica muy valiosa en los centros en los que el angioTC multidetector no esté disponible, o en aquellos casos en los que la inestabilidad del paciente impida su traslado a la sala de radiología. En pacientes críticos, la ausencia de signos ecocardiográficos de disfunción o sobrecarga de cavidades derechas descarta la TEP como causa de compromiso hemodinámico.

ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA

La distinción más importante se debe realizar entre pacientes inestables hemodinámicamente (TEP de alto riesgo), que requieren tratamiento de recanalización de urgencia (fibrinolisis o embolectomía, ver Sección Tratamiento) y pacientes estables hemodinámicamente.(Figura 5 y 6 ) La definición de inestabilidad hemodinámica incluye el shock cardiogénico o la hipotensión arterial (tensión arterial sistólica [TAS] menor a 90 mmHg, no debida a sepsis, hipovolemia o arritmia cardiaca; o una caída de las TAS habitual de más de 40 mmHg). (Tabla 6)

FIGURA 5.

ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA DE LA TEP

FIGURA 6.

ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA DE LA TEP

TABLA 6.

HERRAMIENTAS PRONÓSTICAS

La definición de inestabilidad hemodinámica incluye el shock cardiogénico o la hipotensión arterial

Entre estos últimos se distinguen tres grupos adicionales:
1. Aquellos con escalas pronósticas (i.e., Pulmonary Embolism Severity Index [PESI], PESI simplificado (Tabla 7) o criterios de Hestia) de bajo riesgo (TEP de bajo riesgo), que se podrían beneficiar de estancias hospitalarias abreviadas.
2. Aquellos con dilatación y disfunción del ventrículo derecho y con elevación de biomarcadores cardiacos (TEP de riesgo intermedio-alto) requieren tratamiento anticoagulante y vigilancia hospitalaria estrecha.
3. Un tercer grupo de pacientes (TEP de riesgo intermedio-bajo) con gravedad intermedia entre los dos anteriores, que requieren hospitalización y tratamiento anticoagulante habitual.

TABLA 7.

ESCALA PRONÓSTICA PESI SIMPLIFICADA EN EL TEP

TRATAMIENTO

Tratamiento anticoagulante

Se pueden usar diferentes regímenes para el tratamiento anticoagulante de los pacientes con TEP:(Tabla 8)
1. Anticoagulación parenteral (heparinas de bajo peso molecular [HBPM], fondaparinux,o heparina no fraccionada [HNF]) solapada y seguida de antagonistas de la vitamina K.La anticoagulación parenteral sólo puede ser suspendida a partir del 5º día, siempre que haya una determinación de INR por encima de 2,0.
2. Anticoagulación parenteral durante los primeros 5 días seguida de dabigatran (inhibidor directo de la trombina) o edoxaban (inhibidor directo del factor X activado).
3. Anticoagulación con apixabán o rivaroxabán (inhibidores directos del factor X activado) con dosis de carga durante los primeros 7 días (apixabán) o 3 semanas (rivaroxabán).
4. Monoterapia con HBPM, particularmente en pacientes con cáncer y en mujeres embarazadas. En los pacientes con cáncer las HBPM son más eficaces que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K y son más sencillas de usar en aquellos que reciben quimioterapia concomitante o que requieren procedimientos invasivos. Se deben usar HBPM en mujeres embarazadas porque los antagonistas de la vitamina K tienen efecto teratógeno.

TABLA 8.

FÁRMACOS Y DOSIS PARA LA TEPESCALA PRONÓSTICA PESI SIMPLIFICADA EN EL TEP

a En pacientes con cáncer y TEP, la dosis se reduce a 150 UI/Kg/24 horas después del primer mes. b Régimen
en pacientes con cáncer y TEP

Los nuevos anticoagulantes orales son tan eficaces como el tratamiento convencional, no requieren controles de laboratorio, y se asocian a un menor riesgo de hemorragias. Están contraindicados en la insuficiencia renal grave, y hay poca experiencia sobre su uso en pacientes con cáncer.

Tratamientos de recanalización precoz

El tratamiento trombolítico (activador tisular del plasminógeno recombinante [rTPA], uroquinasa o estreptoquinasa) está indicado en pacientes con TEP aguda sintomática e inestabilidad hemodinámica (definida como shock cardiogénico o tensión arterial sistólica < 90 mmHg mantenida, no debida a hipovolemia, sepsis o arritmias cardiacas). Entre las contraindicaciones para la fibrinolisis se incluyen las enfermedades intracraneales, la cirugía reciente y el antecedente de trauma. Hay alrededor de 1 a 3% de riesgo de hemorragias intracraneales.(Tabla 9) La embolectomía pulmonar (quirúrgica o a través de un catéter) está indicada para pacientes con TEP de alto riesgo y contraindicación absoluta para la fibrinolisis.

TABLA 9.

FÁRMACOS Y DOSIS PARA LA TEP

a Cualquier contraindicación para la fibrinolisis depende de la fuerza de la indicación.

Filtros de vena cava

Lo filtros de vena cava están indicados en pacientes con TEP y contraindicación para la anticoagulación. Siempre que sea posible se deberá colocar un filtro recuperable, y éste deberá ser retirado tan pronto como se pueda iniciar la anticoagulación.

Duración del tratamiento anticoagulante

Los pacientes con un diagnóstico de TEP deben recibir un mínimo de 3 meses de anticoagulación, si no hay contraindicación para su uso. Las duraciones menores de tratamiento se asocian a un riesgo inaceptablemente alto de recurrencias trombóticas. Se puede suspender el tratamiento a los 3 meses en la mayoría de pacientes con TEP secundaria a un factor de riesgo transitorio (y resuelto). Los pacientes con cáncer, los pacientes con un segundo episodio de TEP idiopática y los pacientes con síndrome antifosfolípido deberían recibir tratamiento indefinido. En los pacientes con TEP idiopática la decisión de prolongar el tratamiento depende de las preferencias del paciente y del riesgo estimado de sangrado. En este grupo, el riesgo de recurrencia es menor en las mujeres y en aquellos pacientes con una determinación de dímero D negativa al suspender los anticoagulantes.(Tabla 10)

TABLA 10.

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICAO

Aproximadamente un 4% de los pacientes que sobreviven a un episodio de TEP desarrollarán hipertensión pulmonar en los 2 años posteriores al evento trombótico. Muchos pacientes no manifiestan síntomas como disnea, hemoptisis o insuficiencia cardiaca derecha hasta fases avanzadas de la enfermedad; esto hace que el diagnóstico precoz sea difícil. En la mayoría de los casos el tratamiento se realiza cuando la enfermedad está avanzada, lo que empeora el pronóstico. La tromboendarterectomía es el tratamiento de elección de estos pacientes.No obstante, entre el 10 y el 50% de los pacientes evaluados son rechazados para la cirugía.Estos pacientes pueden recibir tratamiento vasodilatador (riociguat) o angioplastia con balón.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Chest guideline and expert panel report. Chest 2016; 149: 315-352.
  2. . Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al; Authors/Task Force Members. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC) Endorsed by the European Respiratory Society(ERS). Eur Heart J 2014; 35: 3033-3073.
  3. Jimenez D, Guijarro R, Trujillo-Santos J, Otero R, Barba R, Muriel A, Meyer G, Yusen RD, Monreal M; RIETE Investigators. Trends in the management and outcomes of acute pulmonary embolism: analysis from the RIETE registry. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 162-170.
  4. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al; PEITHO Investigators. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med 2014; 370: 1402-1411.
  5. Muriel A, Jiménez D, Aujesky D, Bertoletti L, Decousus H, Laporte S, Mismetti P, Muñoz FJ, Yusen R, Monreal M;RIETE Investigators. Survival effects of inferior vena cava filter in patients with acute symptomatic venous thromboembolism and a significant bleeding risk. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 1675-1683.
  6. Van Es N, Coppens M, Schulman S, Middeldorp S, Büller HR. Direct oral anticoagulants compared with vitamin K
    antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood 2014; 124: 1968-1975.
  7. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med 2018; 378: 615-624.

    2.3

ENFERMEDAD
TROMBOEMBÓLICA
PULMONAR

Dr. Julio Montes Santiago

Una característica común a las trombosis venosas en sitios inusuales -de las que aquí se tratan las trombosis cerebrales, del eje esplenoportal y de la vena renal-, es que, en su patogenia, los factores trombóticos que conforman la clásica triada de Virchow (perturbación del flujo venoso, disfunción endotelial y estado alterado de coagulabilidad), se encuentran matizados por factores anatómicos y locales, propios en cada entidad. Así mismo, se carece de ensayos clínicos aleatorizados que permitan ajustar las terapéuticas más pertinentes y, a menudo, coexisten importantes contraindicaciones para las terapias antitrombóticas. Porello, muchas veces las recomendaciones deben individualizarse y son frecuentes o las prolongaciones o interrupciones del tratamiento. Hay también carencias en la información suficiente sobre su incidencia real y su pronóstico.1,4

TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL (TVC)

Definición

Es la trombosis que afecta a las venas y/o senos venosos que drenan el flujo venoso cerebral.46

Epidemiología. Factores de riesgo

Se ha estimado una incidencia de 1,3-1,6 casos por 100000 h., afectando principalmente a adultos jóvenes, entre 20-50 años, con una mediana de edad de 37 años. Constituye 1-2% de todos los ictus. Aunque la localización varía según las series, promediando los dos registros con mayor número casos (ISCVT-624 y CEVETIS-706), la afectación más frecuente es el seno transverso (78%), seguido del seno superior sagital (49%). Sin embargo, en el 75% de pacientes hay afectación múltiple. Se afectan más las mujeres (proporción 3:1) en relación con el uso de anticonceptivos orales, embarazo y tratamiento hormonal sustitutivo.16
Al menos hay dos factores que contribuyen a la etiopatogenia de la TVC:
• La trombosis de las venas o senos produce incremento de la presión venosa y capilar lo cual lleva a edema cerebral, hemorragia venosa y/o isquemia con edema citotóxico.
• La obstrucción de los senos durales ocasiona reducción en la reabsorción del líquido cefalorraquídeo (LCR) e incremento de la presión intracraneal.5,6
Los factores etiológicos y condiciones predisponentes de la TVC son muy numerosos. (Tabla 1) En general, se encuentra un factor provocante o precipitante en más del 85%, aunque en el resto la etiología es desconocida. En la tabla 1 se refieren los factores de riesgo para esta TVC.16

TABLA 1.

FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS VENOSA CEREBRAL Y DE SENOS (ADULTOS)

Las infecciones (localizadas en cavidad oral, senos paranasales y oído) y cuadros de deshidratación grave son las causas más frecuentes en neonatos y en la infancia. En adultos predominan las etiológicas relacionadas con estados de hipercoagulabilidad (enfermedades hematológicas, neoplasias, fármacos, drogas) y enfermedades inflamatorias (lupus, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, sarcoidosis, enfermedad de Behçet, etc.). En mujeres destacan las causas asociadas al embarazo y puerperio (mayor riesgo en cesárea, edad avanzada, deshidratación, HTA, hiperemesis e infección intercurrente). Los anticonceptivos orales se encuentran como única causa en 10% de casos, y como factor asociado en cerca del 47% de las mujeres. En el 17% de los pacientes con TVC se detectan diversos estados de hipercoagulabilidad (mutaciones en el gen de la protrombina [G20210A], factor V de Leiden, la deficiencia de las proteínas C y S y de antitrombina III).5,6

Presentación clínica

La forma de presentación de la TVC es muy variable y los signos y síntomas pueden aparecer súbitamente o desarrollarse durante semanas. Es pues importante su sospecha en pacientes con factores de riesgo (portadores de un estado de hipercoagulabilidad, neoplasias, proceso infeccioso cráneo-facial, uso de anticonceptivos o en puerperio, etc.) que desarrollen una cefalea persistente con o sin déficits neurológicos focales, crisis epilépticas o un síndrome de hipertensión endocraneal (HIC).

La cefalea (que puede ser aguda, gradual o terebrante) es el síntoma más constante (hasta en el 90% de pacientes) y puede presentarse sola o asociada a convulsiones, déficits focales neurológicos (afasia, hemiparesia, hemianopsia, etc.) o alteraciones de la consciencia (con coma en hasta el 15% de los pacientes) y papiledema.

Algunos patrones típicos descritos de presentación son46:

• HIC aislada (con o sin vómitos, papiledema y alteraciones visuales y parálisis del VI par),

• Síndrome de déficit focal y/o o crisis epilépticas focal asociados a cefalea o diversos grados de deterioro del nivel de conciencia.

• Síndrome del seno cavernoso (exoftalmos, hiperemia conjuntival, edema palpebral, hiperalgesia en territorio de la primera rama del trigémino, dolor ocular y compromiso del III, IV y VI pares craneales). Su etiología más frecuente son las infecciones en cara, boca, oído y senos paranasales

• Encefalopatía subaguda. Tales cuadros clínicos dependen del lugar y la extensión del trombo, siendo los factores más graves los asociados con alteraciones del parénquima cerebral. Estas pueden tomar la forma de edema cerebral, infarto venoso o, si hay rotura venosa, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea o hidrocefalia y síntomas compresivos troncoencefálicos (venas cerebelosas). En algunos casos pueden desarrollarse fístulas durales al recanalizarse los trombos de los senos.

Diagnóstico

Establecida la sospecha diagnóstica, la técnica confirmatoria de elección es la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) complementada con angio-RM, o bien la tomografía axial cerebral (TAC) o TAC con venografía45

Debido a su más amplia disponibilidad, la TAC (que debe realizarse siempre con contraste ante la sospecha de TVC), se realiza muchas veces primero pero con frecuencia sólo muestras signos indirectos, tales como edema cerebral, lesiones isquémicas o hemorrágicas, o signos de estasis venosa. Sin embargo, sobre todo en fases iniciales, hasta el 30% de las TAC son negativas. Como signos directos pueden apreciarse defectos de llenado, aumento de las paredes de los senos o incremento de las venas colaterales.

La angio-RNM, es la técnica más sensible y específica, y permite observar la ausencia de flujo en la vena y/o seno venoso, el trombo intraluminal, los infartos, hemorragias y edema cerebral, así como las posibles procesos responsables del fenómeno trombótico (sinusitis, abscesos, etc.). En casos con dudas puede recurrirse aún a la angiografía convencional que puede mostrar los defectos de repleción de las venas trombosadas, las venas colaterales y el retraso en el drenaje venoso. A considerar los falsos positivos por la amplia variabilidad anatómica (p. ej. hipoplasias) del sistema venoso cerebral.

Otras exploraciones complementarias

Un metaanálisis sobre el beneficio del dímero D en la TVC concluye que éste puede ser útil,con sensibilidad del 94% y especificidad del 90%.7 Sobre el estudio de trombofilia las Guías Europeas8 aconsejan reservarlo para casos con antecedentes familiares o personales de TVC y para la ocurrida en jóvenes sin causa desencadenante transitoria o permanente. No se aconseja búsqueda sistemática de neoplasia oculta.

Pronóstico

En los estudios de seguimiento la mortalidad fue cercana al 4-6% durante el primer mes. A los 6 meses se observan altos grados de dependencia en 10% de casos. Los factores relacionados con mal pronóstico de muerte o dependencia son hemorragia intracerebral, coma, convulsiones o alteración mental, sexo masculino, edad avanzada o presencia de neoplasias.912
Hay escasa información sobre las tasas de recanalización en la TVC, si bien ciertos estudios comunican tasas de recanalización temprana en cerca del 80% de casos. La recurrencia cerebral o en otros sitios se ha estimado en torno al 3 12%.1112 En un estudio de cohortes de 624 pacientes con seguimiento medio de 14 meses se encontró recurrencia de cualquier evento tromboembólico del 4,1% anual y de TVC del 1,5% anual, y esto se asoció con el sexo masculino y la policitemia o trombocitemia.12
Cerca del 40% de TVC hay signos radiológicos de hemorragia intracerebral en el momento del diagnóstico y el 10% desarrollan una nueva hemorragia durante la hospitalización cuando son tratados con heparina. Tales lesiones se causan por estasis venosa provocada por la trombosis de las venas corticales. No se dispone de estudios sobre la tasa de sangrado a largo plazo.

Cerca del 40% de los pacientes con TVC tienen signos radiológicos de hemorragia intracerebral en el momento del diagnóstico
y el 10% desarrollan una nueva hemorragia durante la hospitalización cuando son tratados con heparina.

Tratamiento

Las medidas terapéuticas en el paciente con TVC se centran en el controlde los factores etiológicos y predisponentes, el tratamiento de las complicaciones, sobre todo la HIC, la cefalea y las crisis epilépticas y en la supresión o limitación de la progresión del trombo venoso.

Tratamiento de las complicaciones8

Si hay signos de presión intracraneal las opciones terapéuticas van desde el manitol iv.hasta la hemicraniectomía descompresiva (casos con lesión parenquimatosa y herniación inminente). En caso de HIC aislada se recomienda elevación de cabecera de la cama unos 30° y discreta restricción hídrica, acetazolamida y punciones lumbares evacuadoras, si hay trastornos visuales asociados al papiledema. No se han demostrado efectivos los esteroides. Algunos pacientes pueden precisar sistemas de derivación del LCR (ventriculoperitoneal,ventriculoatrial). El tratamiento antiepiléptico se empleará en caso de crisis (presentes en el 10-12% de las TVC) pero no de forma preventiva.

Tratamiento antitrombótico

En 2017 la European Stroke Organization actualizó guías previas y sus recomendaciones pueden resumirse en los siguientes puntos:8

• Se recomienda RNM o AngioTAC para confirmar el diagnóstico de TVC.
• No se recomienda detección rutinaria de trombofilia o cáncer en la TVC.
• En fase aguda utilizar anticoagulación parenteral con HBPM. La hemorragia intracraneal en asociación con TVC -que aparece hasta en el 40% de casos- no se contempla como contraindicación para anticoagulación. Sin embargo, tales pacientes suscitan dudas y los escasos estudios comienzan la HBPM con cierto lapso de retraso. Por lo tanto, una medida prudente podría ser demorar el inicio unas 2 semanas [Recomendación fuerte,Proyecto INTROMBIN, 2018].13
• Utilizar cirugía descompresiva para prevenir la muerte por hernia cerebral.
• Evitar uso de esteroides y acetazolamida para reducir la muerte o la dependencia.
• Los anticomiciales se recomiendan en pacientes con convulsiones tempranas y lesiones supratentoriales para prevenir convulsiones adicionales.
• Evitar anticonceptivos con estrógenos en mujeres con TVC previa.
• Los embarazos posteriores son seguros, pero debe considerarse el uso de HBPM profiláctica durante todo el embarazo y puerperio.

Otras consideraciones adicionales son:
– En vista de la mortalidad y complicaciones hemorrágicas relacionadas con la terapia trombolítica, se sugiere reservar esta para las TVC extensas que puedan ser fatales o no respondan a la terapia anticoagulante. En dichos pacientes, y aunque hay poca experiencia, también podría considerarse fibrinólisis dirigida por catéter. Se esperan los resultados del estudio TO-ACT que compara heparina iv. con trombolisis intravascular con urocinasa o alteplasa. Así mismo, en lugares con experiencia podría considerarse trombectomía mecánica para quienes sigan deteriorándose a pesar del tratamiento anticoagulante.
– Se sugiere que la anticoagulación oral con fármacos antivitaminas K (AVK) sea retrasada hasta que la condición del paciente se haya estabilizado y se mantenga durante un mínimo de 3 meses. El estudio EXCOA-CVT evalúa actualmente la eficacia de pauta corta (3-6 meses) frente a larga (12 meses).
Hay pequeños estudios observacionales favorables con anticoagulantes orales directos (AOD) con respecto a warfarina y están en marcha ensayos clínicos con dabigatran (RESPECT-CVT) y rivaroxaban (SECRET),4 pero todavía no pueden establecerse recomendaciones sobre su utilización.
– Se sugiere anticoagulación continuada en pacientes con factores de riesgo persistente o con TVC no provocada o persistente. Se recomienda que la anticoagulación sea prolongada en déficits de AT III y de proteína C o S.
– Minimizar o eliminar factores de riesgo como terapia hormonal u obesidad.

TROMBOSIS DEL EJE ESPLENOPORTAL:
TROMBOSIS MESENTÉRICA.
[TROMBOSIS VENOSA ESPLÁCNICA (TVE)]

Definición

La trombosis venosa del eje esplenoportal incluye la trombosis venosa portal (TVP) -tronco portal extendiéndose o no a las ramas intrahepáticas-, la trombosis mesentérica (TVM),la trombosis de la vena esplénica y el Síndrome de Budd-Chiari (SBC)(oclusión de las venas hepáticas desde las intrahepáticas hasta la vena cava inferior y aurícula izquierda, excluyendo enfermedad hepática venooclusiva y las asociadas con insuficiencia cardiaca congestiva).14,1416
El eje esplenoportal se forma por la unión de la vena esplénica y la vena mesentérica superior para integrar la porta por delante de la cabeza pancreática. En la cirrosis y tumores, que en conjunto ocasionan el 70% de las TVP, la trombosis suele comenzar en la porta intrahepática y se extiende hacia la extrahepática. En ocasiones, la trombosis de la esplénica ocasionada por un proceso inflamatorio local (p.ej. pancreatitis) progresa hacia el resto del eje esplenoportal. La afectación de varias venas es frecuente. El uso de técnicas de imagen está facilitando la detección de TVE en pacientes sintomáticos y asintomáticos. En una revisión retrospectiva de TAC realizada por otra causa se encontró una prevalencia de TV abdominal insospechada de 1,7%, en la mayor parte de casos en venas esplácnicas.17
Epidemiología. Factores de riesgo. Se calcula la incidencia de SBC en 2,0 casos en hombres y 2,2 casos/1000000 habitantes. La incidencia de trombosis esplácnica puede variar en un amplio rango desde 1/100000 a 1 millón personas-año.13,1416 La media de edad en la TVE es de 53 años con ligero predominio de varones (≈60%), aunque en el SBC la edad es menor y predominan las mujeres (65%) (por contraceptivos, enfermedades autoinmunes y trombofilia).
En su etiopatogenia cabe decir que los factores trombóticos de la clásica triada de Virchow se encuentran muy influenciados por las peculiaridades anatómicas y locales. En estudios exhaustivos hasta en 70% logra identificarse un factor etiológico causante de la TVEP. De estos, en 60% de casos se identifican factores trombogénicos sistémicos y hasta en 30-40% factores locales predisponentes, coexistiendo en más del 15% factores etiológicos múltiples.18A menudo se distingue en estos procesos entre trombosis primaria, si no se descubren factores de riesgo evidentes, o secundaria cuando estos sí están presentes, pero los límites son bastante difusos. Con todo, cirrosis y tumores constituyen más del 70% de tales procesos. No obstante,en 15-27% de casos no se evidencian factores de riesgo evidentes. En la (Tabla 2) se enumeran los factores de riesgo para dicha enfermedad.4,1418

TABLA 2.

FACTORES DE RIESGO PARA TROMBOSIS VENOSA ESPLÁCNICA (ADULTOS)

La resistencia global al flujo sanguíneo hepático producido por la cirrosis es una causa común. La vena porta o tributarias pueden ser obstruidas por la compresión tumoral adyacente o invasión. Los procesos infecciosos e inflamatorios también pueden conducir a la TVP. También son frecuentes los trastornos hereditarios y adquiridos de coagulación.
Como se ha comentado, estos factores de riesgo varían en su incidencia de acuerdo con la localización: por ejemplo, las afectaciones hematológicas o enfermedades autoinmunes y el uso de terapia hormonal son factores de riesgo en el SBC, mientras que la cirrosis, cáncer
Los contraceptivos hormonales y la terapia hormonal de reemplazo, así como el embarazo,son particularmente relevantes en la patogénesis del SBC. Sin embargo, en la TVP se comunican en el 2-6% y en 2-4% en SBC4.Factores de riesgo menos frecuentes son la enfermedad de Behçet, la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y, las trombofilias heredadas tales
como los déficits de AT III, proteína C y proteína S. La trombofilia más frecuente es la presencia de F. V Leyden y la mutación de la protrombina [G20210A].4,19,20
En los últimos años los síndromes mieloproliferativos crónicos (SMC) han emergido como causa frecuente del SBC (hasta el 50%) y hasta el 10% de TVE.14,21,22 No obstante, ha de notarse que como consecuencia de la cirrosis o hipertensión portal puede enmascararse las manifestaciones típicas como trombocitosis o poliglobulia. La mutación del gen Janus Kinase 2 (JAK2V617F), el principal marcador molecular de SMC cromosoma Philadelphia-, se encuentra en el 90% de pacientes con policitemia vera, 50-70% de trombocitemia esencial o 40-50% casos de mielofibrosis idiopática.14 De hecho, la TVE puede ser la primera manifestación de SMC, sobre todo si son JAK2+. Y así se recomienda realizar habitualmente dicha prueba en la TVE, porque se encuentra una prevalencia de la mismo del 28% en pacientes sin cirrosis o neoplasia. Además, en pacientes con TVE pero sin datos francos de SMC la realización de dicha prueba descubre en el 17% criterios diagnósticos de SMC.21,22 No queda claro,sin embargo, si este hallazgo debe ser seguido de la iniciación de tratamiento específico para SMC.14 También puede existir relación entre SMP y mutaciones del gen CALR -codificante de proteína calreticulina- ya que se detectan con frecuencia en los SMC con JAK2.23 Así mismo,se recomienda en presencia de TVE de causa no aclarada, considerar el diagnóstico de HPN.

Presentación

Aunque el SBC y TVP se pueden presentar como entidades distintas, muchas veces se implican varias venas en el diagnóstico. La presentación puede ser aguda o crónica1720.

El SBC puede clasificarse como fulminante, agudo, subagudo o crónico.

– El SBC fulminante es raro y se asocia con necrosis celular hepática fatal y encefalopatía hepática.

– El SBC agudo se caracteriza por ascitis y signos de necrosis hepática, sin formación de venas colaterales.

– El SBC crónico puede manifestarse con signos de hipertensión cirrosis hepática (cerca del 15%) y su presentación depende de la rapidez del desarrollo del flujo colateral hepático. La esplenomegalia, hepatomegalia, dolor abdom ascitis se ven frecuentemente en estos pacientes, mientras que la ictericia y elevación elevada de transaminasas ocurren raramente21.

La TVP se puede presentar como aguda o crónica y los pacientes pueden tener diferentes síntomas o permanecer ocasionalmente asintomáticos.

La presentación es muy heterogénea, dependiendo del sitio de desarrollo o la presencia de enfermedades concomitantes. La presentación aguda puede ser caracterizada por dolor abdominal con fiebre y otros síntomas no específicos como náuseas, vómitos o diarrea. En general, la función hepática está preservada debido al rápido desarrollo de venas colaterales y el flujo incrementado en el lecho arterial hepático. Se recomienda una detección precoz de varices digestivas aproximadamente 2-3 meses después del episodio agudo18.

El cavernoma, es decir, la transformación cavernosa de la porta es el signo típico de la TVP crónica, en el que la porta se reemplaza por tejido fibroso con el desarrollo de circulaciones hepáticas colaterales. En estos pacientes es común la hipertensión portal (HTP) y complicaciones como el sangrado por varices gástricas o esofágicas, que pueden estar presentes hasta en el 20-55% de las endoscopias.14,25 Además su pronóstico suele ser igual a las asociadas a cirrosis, por lo que se aconseja cribado igual a la de las pautas actuales en cirrosis: cada 2-3 años en endoscopias previa sin varices y cada 1-2 años si estas son pequeñas.14 El hiperesplenismo es la principal manifestación clínica pero también puede haber ascitis, dispepsia o encefalopatía hepática.

La TVP se puede presentar como aguda o crónica y los pacientes pueden tener diferentes síntomas o permanecer ocasionalmente asintomáticos

Por último, una colangiopatía portal con signos de colestasis o complicaciones más severas se ven hasta en el 80% de pacientes con TVP crónica. Manifestaciones clínicas comunes son ictericia, prurito, fiebre y dolor abdominal.
En pacientes cirróticos la TVP es frecuentemente asintomática y se objetiva durante el examen con doppler. Sin embargo, es importante mantener sospecha elevada en caso de sangrado gastrointestinal, empeoramiento brusco de la ascitis o encefalopatía hepática, para realizar estudios radiográficos pertinentes.
La trombosis venosa mesentérica (TVM) puede presentarse como aguda, subaguda o en fase crónica y su característica más importante es el dolor abdominal generalmente se localiza en la zona intestinal baja, que se puede asociar a diarrea, náuseas, vómitos y sangrado gastrointestinal bajo. La progresión hacia infarto intestinal se sospechará en caso de hematoquecia, ascitis o insuficiencia renal aguda. En estos pacientes la mortalidad es elevada.26 Esta complicación comporta mayor mortalidad en caso de necesitarse trasplante hepático.

Diagnóstico

La ecografía doppler tiene una sensibilidad del 89-93% y especificidad de 92-99%4 en el diagnóstico del SBC y TVP. Sin embargo, es muy dependiente de las características del paciente y de la experiencia del radiólogo 14 Otros datos presentes en el SBC son la hepatomegalia, nódulos hipervasculares y circulación colateral. En caso de TVP puede detectarse la presencia de material hipoecóico dentro de la vena porta o sus tributarias, o la ausencia parcial o total de flujo en estas venas. Debido a la importancia de determinar la extensión la angio RNM o Angio TAC son las técnicas de elección, y pueden señalar territorios afectados y grado de ocupación de la luz. Datos indicativos de una TVP aguda son mayor densidad endoluminal previa al contraste iv y ausencia de colaterales prominentes portoportales o portosistémicas. En ocasiones es imposible diferenciar entre TVP aguda o retrombosis en el seno de cavernomatosis portal.4,14 Estas técnicas permiten identificar la presencia de alteraciones asociadas a la TVEP, como abscesos, infartos neoplasias, procesos inflamatorios intestinales o pancreáticos, etc. La colangioRNM permite detectar la colangiopatía portal secundaria a compresión por circulación colateral.27

Pronóstico

Se han comunicado supervivencia de 10 años del 60% en TVP, con una tasa de recurrencia cercana al 24% y una incidencia anual de hemorragias graves de 7% de pacientes/año.28 Las varices gastroesofágicas y el uso de AVK fueron factores independientes de sangrado. La tasa de recanalización de TVP se sitúa en torno al 40%, todas ocurriendo en los primeros 6 meses.14,29 En otro estudio internacional con TVP -604 pacientes con 53 años de mediana de edad- en que el 77% recibió anticoagulación durante la fase aguda (66% HBPM), el diagnóstico incidental, la trombosis univenosa, el sangrado gastrointestinal, la trombopenia y el cáncer se asociaron significativamente con no anticoagulación.30 En cuanto a la supervivencia del SBC, es cercana al 85% al 1ª año y 62% en 10 años.19

Manejo y anticoagulación

Las recomendaciones de las Guías de la Asociación Europea del Estudio del Hígado (EASL,2016)31 son las siguientes:

Consideraciones generales

• Investigar SBC y PVT para factores protrombóticos locales y sistémicos subyacentes (A1). Despistaje de factores de trombofilia hereditarios y adquiridos, neoplasias mieloproliferativas, hemoglobinuria paroxística nocturna y trastornos autoinmunes (A1).

• Investigar CBC y TFV para determinar factores de riesgo locales, incluidas afecciones inflamatorias intraabdominales y neoplasias malignas abdominales (A1).

• Las pruebas de trombofilia incluirán proteína S, proteína C y antitrombina, mutación de la FVL, variante del gen de la protrombina G20210A y Ac. antifosfolípidos (APA). En caso de positividad APA, repetir después de 12 semanas (A1).

• Prueba de neoplasias mieloproliferativas mediante detección de mutación JAK2V617F en pacientes con TV esplácnica y en individuos con recuentos normales de células sanguíneas periféricas (A1). Si JAK2V617F -, realizar cribado de mutación de la calreticulina y si ambos son – considerar histología de médula ósea. Remisión a un hematólogo (B2).

• Tratar la afección subyacente de manera apropiada (B1). En caso de SMC subyacente, tratamiento anticoagulante indefinido a pacientes con TCS (B1).

Considerar obstrucción aguda de VP en pacientes con dolor abdominal (A1).

• Usar Doppler como 1ª línea de investigación para la TPC aguda. Usar TAC para confirmación de diagnóstico y evaluación de extensión (A1).
• Establecer o descartar cirrosis subyacente o venopatía portal obliterativa (C1).
• Considerar infarto intestinal en dolor abdominal severo persistente, sangrado rectal, ascitis moderada o masiva o
disfunción multiorgánica. Monitorización estrecha (B1).
• Iniciar anticoagulación inmediata con HBPM en ausencia de contraindicaciones (A1).
• Examen para detectar HIT en pacientes con caída repentina e inexplicable del recuento de plaquetas ≥ 50% o <150000, especialmente en quienes se inició heparina no fraccionada (A1).
• El tratamiento inicial debe ser HBPM. Se recomienda monitorizar actividad antiXa en sobrepeso, embarazo y función renal deficiente (nivel entre 0,5 y 0,8 UI/ml (A1). Los AVK orales se utilizan para el tratamiento a largo plazo con INR entre 2 y 3 (B1). La terapia anticoagulante debe administrarse durante al menos 6 meses (A1).

También el Grupo de Expertos de la SEMI (Proyecto INTROMBIN, 2107),13 recomienda anticoagulación 6 meses con seguimiento de la recanalización. En caso de conseguirse esta o si no hay mejoría al cabo de 6 meses se aboga por suspender la anticoagulación (recomendación fuerte).
Se carece de experiencia con ACOD pero comienzan a describirse series con buena evolución32 y existen estudios prospectivos en marcha (RIVASVT-100), con rivaroxabán para la TVE aguda sintomática.

• TAC para evaluar recanalización de VP portal a 6-12 meses (B1).
• Detección de várices gastroesofágicas en pacientes no recanalizados (A1).
• Colangiografía por RMN en colestasis persistente o anomalías del tracto biliar que sugieren biliopatía portal (B2).

En caso de TVP crónica/cavernoma no existen estudios que permitan decantarse sobre si iniciar anticoagulación, aunque estudios de cohortes34muestran reducción en eventos trombóticos, pero a expensas de un ligero aumento del riesgo de hemorragia. Debe considerarse en casos en que persistan documentados estados protrombóticos.

En caso de TVP crónica/cavernoma no existen estudios que permitan decantarse sobre si iniciar anticoagulación

Es importante en estos pacientes detectar y realizar profilaxis adecuada para el sangrado por varices (betabloqueantes y/o ligadura endoscópica para varices esofágicas >5 mm). Si esta profilaxis es realizada, las tasas de sangrado no parecen incrementarse de forma significativa. No obstante, en pacientes con sangrado previo y/o trombopenia graves la decisión de anticoagular debe individualizarse por las carencias de estudios en dichos pacientes.30
De todas las formas la práctica “real” muestra estas incertidumbres. Una revisión sistemática de estudios observacionales de anticoagulación para TVP en cirrosis halló una tasa de sangrado cercana al 3%, con recanalización de la porta en 2 de cada 3 pacientes, siendo 4 veces mayor en pacientes anticoagulados,34 pero el 22% de pacientes permanecían anticoagulados.En el Registro Internacional de TVP30 el 23% no fueron anticoagulados.
Como queda dicho, persisten muchas interrogantes en este campo. En casos de TVP incidentales no está clara la actuación. Las Guías 2012 del American College of Chest Physicians (ACCP) (en 2016 no se abordó tal tema) recomienda anticoagulación en TVP sintomática pero no en incidentales asintomáticas.35 En el Registro RIETE (con anticoagulación del 93% de pacientes con TVP), las recurrencias y sangrados graves fueron similares en incidentales o sintomáticas.36 Hay un ensayo aleatorizado en marcha (RIPORT) que compara rivaroxabán vs.no anticoagulación en asintomáticos con trombosis esplácnica crónica.
En caso de las incidentales asociadas a cáncer y ante la falta de estudios específicos se recomienda individualizar.13,14,37,38
En caso de fracaso del tratamiento médico o endoscópico puede planearse TIPS.39 En caso de colangiopatía portal puede prescribirse ácido ursodesoxicólico.40 En la (Figura 1) se sugiere un algoritmo de actuación.

FIGURA 1.

ACTUACIÓN EN CASO DE DIAGNÓSTICO DE TROMBOSIS ESPLÁCNICA

TROMBOSIS DE LA VENA RENAL (TVR)

Es de aparición rara y presentación variable. En adultos se afectan más varones y la vena izquierda. Tal presentación puede dar lugar a trombosis de la vena gonadal con dolor e inflamación testicular izda. La mayor parte de casos se presentan con dolor en flanco e ingle con hematuria.

En la trombosis bilateral puede presentarse insuficiencia renal aguda.

En la mayoría se presenta asociada a cáncer activo (66%), síndrome nefrótico (SN)(20%)-sobre todo el asociado a nefropatía membranosa- o infecciones (14%), siendo idiopáticas en el 12%.4143 En el seguimiento de SN puede producirse en cerca del 22%. No existe clara asociación con trombofilia. El diagnóstico se realiza mediante angioTAC,44 reservándose la venografía selectiva en caso de duda.

El tratamiento es el del proceso subyacente aunque debe instaurarse HBPM y AVK, pero se desconoce su duración. Su recurrencia no es frecuente. Su pronóstico es el de la causa subyacente pero el mantenimiento de una función renal normal es un dato de buen pronóstico. Su presentación como síndrome nefrótico tampoco condiciona mayor mortalidad. Sin embargo,en caso de estar asociada a malignidad el pronóstico es malo y la mediana de supervivencia es de 18 meses.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Ageno W, Dentali F, Squizzato A. How I treat splanchnic vein thrombosis. Blood. 2014; 124:3685-91.
  2. Ageno W. Managing unusual presentations of venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis. 2015; 39:304–
    310.
  3. Ageno W, Beyer-Westendorf J, Garcia DA, Lazo-Langner A, McBane RD, Paciaroni M. Guidance for the management of venous thrombosis in unusual sites. J Thromb Thrombolysis. 2016; 41:129-43.
  4. Riva N, Ageno W. Approach to thrombosis at unusual sites: Splanchnic and cerebral vein thrombosis. Vascular
    Medicine 2017; 22: 529-40.
  5. Cardona Portela P, Trujillo Santos J. Trombosis venosa cerebral. Thrombosis Medicine 2017; 4: 1-21.
  6. Ferro JM, Canhão P. Etiology, clinical features, and diagnosis of cerebral venous thrombosis. Disponible en: www.uptodate.com (Last updated: 31/08/2018). (Consultado, 15/02/2019).
  7. Dentali F, Squizzato A, Marchesi C, et al. D-dimer testing in the diagnosis of cerebral vein thrombosis: a systematic review and a meta-analysis of the literature. J Thromb Haemost. 2012; 10:582-9.
  8. Ferro JM, Bousser MG, Canhão P, Coutinho JM, Crassard I, Dentali F et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis – endorsed by the European Academy of Neurology. Eur J Neurol. 2017; 24:1203-13.
  9. Borhani Haghighi A, Edgell RC, Cruz-Flores S, Feen E, Piriyawat P, Vora N, et al. Mortality of cerebral venous sinus thrombosis in a large national sample. Stroke 2012: 43:262–4.
  10. Duman T, Uluduz D, Midi I, Bektas H, Kablan Y, Goksel BK et al., VENOST Study Group. A. multicenter study of 1144 Patients with cerebral venous thrombosis: The VENOST Study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017, 26:1848-57.
  11. Dentali F, Poli D, Scoditti U, Di Minno MN, Stefano VD, Siragusa S, et al. Long-term outcomes of patients with cerebral vein thrombosis: a multicenter study. J Thromb Haemost. 2012; 10:1297-1302.
  12. Martinelli I, Bucciarelli P, Passamonti SM, Battaglioli T, Previtali E, Mannucci PM. Long-term evaluation of the risk of recurrence after cerebral sinus-venous thrombosis. Circulation. 2010; 121:2740-6.
  13. Ruiz-Ruiz F, Medrano FJ, Navarro-Puerto MA, Rodríguez-Torres P, Romero-Alonso A, Santos-Lozano JM et al.
    Consenso Delphi-RAND de la Sociedad Española de Medicina Interna sobre controversias en terapia y profilaxis anticoagulante en enfermedades médicas. Proyecto INTROMBIN (INcertidumbre en TROMBoprofilaxis en Medicina INterna). Rev Clin Esp. 2018; 218:358-71.
  14. . García Pagán JC, Riera Maestre A. Trombosis venosas esplácnicas. Thrombosis Medicine 2018; 5: 1-21.
  15. Chopra S. Epidemiology and pathogenesis of portal vein thrombosis in adults. (Last updated: 03/10/2018). Chronic portal vein thrombosis in adults: Clinical manifestations, diagnosis, and management (Last updated, 05/09/2017).
    Disponible en: www.uptodate.com. Consultado, 15/02/2019).
  16. Pérez González A, Montes Santiago J, Rivera Gallego A. Trombosis venosa esplácnica. Galicia Clin. 2018; 79:120-3.
  17. Ageno W, Squizzato A, Togna A, Magistrali F, Mangini M, Fugazzola C, et al. Incidental diagnosis of deep vein thrombosis in consecutive patients undergoing a CT scan of the abdomen: a retrospective cohort study. J Thromb Haemost. 2012; 10:158-60.
  18. Plessier A, Darwish-Murad S, Hernández-Guerra M, Consigny Y, Fabris F, Trebicka J, et al.; European Network
    for Vascular Disorders of the Liver (EN-Vie). Acute portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multicenter follow-up study. Hepatology. 2010; 51:210-8.
  19. Darwish Murad S, Plessier A, Hernandez-Guerra M, Fabris F, Eapen CE, Bahr MJ, et al. Etiology, management,
    and outcome of the Budd-Chiari syndrome. Ann Intern Med. 2009; 151:167–175
  20. Dentali F, Galli M, Gianni M, Ageno W. Inherited thrombophilic abnormalities and risk of portal vein thrombosis. A meta-analysis. Thromb Haemost. 2008; 99:675-82.
  21. Smalberg JH, Arends LR, Valla DC, Kiladjian JJ, Janssen HLA, Leebeek FWG. Myeloproliferative neoplasms in
    Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood. 2012; 120:4921-4928.
  22. . Colaizzo D, Amitrano L, Tiscia GL, Scenna G, Grandone, E, Guardascione MA, et al. The JAK2 V617F mutation
    frequently occurs in patients with portal and mesenteric venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2007; 5: 55-61.
  23. Turon F, Cervantes F, Colomer D, Baiges A, Hernández-Gea V, García-Pagán JC. Role of calreticulin mutations in the ae¬tiological diagnosis of splanchnic vein thrombosis. J Hepatol. 2015; 62:72-4.
  24. . Kumar A, Sharma P, Arora A. Portal Vein Obstruction. Epidemiology, Pathogenesis, Natural History, Prognosis and Treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(3):276292
  25. . Noronha Ferreira C, Seijo S, Plessier A, Silva-Junior G, Turon F, Rautou PE, et al. Natural history and management of esopha¬gogastric varices in chronic noncirrhotic, nontumoral portal vein thrombosis. Hepatology. 2016;
    63:1640-50.
  26. Dentali F, Ageno W, Witt D, Malato A, Clark N, Garcia D, et al. Natural history of mesenteric venous thrombosis in patients treated with vitamin K antagonists: a multi-centre, retrospective cohort study. Throm Haemost. 2009;
    102:501-4.
  27. Liu Y, Hou B, Chen R, Jin H, Zhong X, Ye W, et al. Biliary collateral veins and associated biliary abnormalities of portal hyperten¬sive biliopathy in patients with cavernous transformation of portal vein. Clin Imaging. 2015; 39:841-4.
  28. Thatipelli MR, McBane RD, Hodge DO, Wysokinski WE. Survival and recurrence in patients with splanchnic vein
    thrombosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 8:200-5.
  29. Plessier A, Darwish Murad S, Hernandez-Guerra M, Consigny Y, Fabris F, Trebicka J et al. Acute portal vein
    thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multicenter follow-up study. Hepatology 2010; 51:210–218.
  30. Ageno W, Riva N, Schulman S, Bang SM, Sartori MT, Grandone E, et al., on behalf IRSVT study group. Antithrombotic treatment of splanchnic vein thrombosis: results of an international registry. Semin Thromb Hemost. 2014;
    40:99-105.
  31. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical practice guidelines: vascular diseases of the liver. J Hepatol. 2016; 64:179-202.
  32. De Gottardi A, Trebicka J, Klinger C, Plessier A, Seijo S, Terziroli B, et al.; VALDIG Investigators. Antithrombotic treatment with direct-acting oral anticoagulants in patients with splanchnic vein thrombosis and cirrhosis. Liver Int. 2017; 37:694-9.
  33. Spaander MC, Hoekstra J, Hansen BE, Van Buuren HR, Lee¬beek FW, Janssen HL. Anticoagulant therapy in patients with non-cirrhotic portal vein thrombosis: effect on new throm¬botic events and gastrointestinal bleeding. J Thromb Haemost. 2013; 11:452-9.
  34. Qi X, De Stefano V, Li H, Dai J, Guo X, Fan D. Anticoagulation for the treatment of portal vein thrombosis in liver cirrhosis: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Intern Med. 2015; 26: 23–29.
  35. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, et al.; American College of Chest
    Physicians. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141(2 suppl):e419S–e496S.
  36. Tufano A, Ageno W, Di Micco P, Niglio A, Rosa V, Ballaz A, et al, RIETE Investigators. Outcomes during anticoagulation in patients with symptomatic vs. incidental splanchnic vein thrombosis. Thromb Res. 2018; 164:69-74.
  37. Biosca Gómez de Tejada M. Trombosis venosa esplácnica. Oncology Thrombosis Risk 2018; 17:1-15.
  38. Acuna-Villaorduna A, Tran V, Gonzalez-Lugo JD, Azimi-Nekoo E, Billett HH. Natural history and clinical outcomes in patients with portal vein thrombosis by etiology: A retrospective cohort study. Thromb Res. 2019; 174:137-40
  39. Klinger C, Riecken B, Schmidt A, De Gottardi A, Meier B, Bosch J, et al. Transjugular local thrombolysis with/without TIPS in patients with acute non-cirrhotic, non-malignant portal vein thrombosis. Dig Liver Dis. 2017;49:1345-52.
  40. Franceschet I, Zanetto A, Ferrarese A, Burra P, Senzolo M. Therapeutic approaches for portal biliopathy: a systematic review. World J Gastroenterol. 2016; 22:9909-20.
  41. Radhakrishnan J. Renal vein thrombosis and hypercoagulable state in nephrotic syndrome. Disponible en: www.
    uptodate.com (Last updated: 25/018/2017). (Consultado, 15/02/2019).
  42. Wysokinski WE, Gosk-Bierska I, Greene EL, Grill D, Wiste H, McBane II RD. Clinical characteristics and long-term follow-up of patients with renal vein thrombosis. Am J Kidney Dis. 2008; 51: 224–232.
  43. Barbour SJ, Greenwald A, Djurdjev O, Levin A, Hladunewich MA, Nachman PH, et al. Disease-specific risk of venous thromboembolic events is increased in idiopathic glomerulonephritis. Kidney Int. 2012; 81:190–195.
  44. Zhang LJ, Zhang Z, Li SJ, Meinel FG, Nance JW Jr, Zhou CS, et al. Pulmonary embolism and renal vein thrombosis in patients with nephrotic syndrome: prospective evaluation of prevalence and risk factors with CT. Radiology.
    2014, 273:897-906

    2.4

ENFERMEDAD
TROMBOEMBÓLICA
Y CÁNCER

Andrés J. Muñoz Martín

EPIDEMIOLOGÍA, FACTORES DE RIESGO

La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad prevenible en los pacientes con cáncer.1 (Figura 1) Se estima que el riesgo de padecer un evento tromboembólico venoso es cuatro veces superior en los pacientes oncológicos en comparación con los pacientes sin cáncer. La incidencia de esta complicación oscila entre el 0,8% (tumores de bajo riesgo) y más del 30% (tumores de alto riesgo, como por ejemplo el cáncer de páncreas)2,3 Frecuentemente muchos eventos son asintomáticos o mínimamente sintomáticos y esta incidencia observada puede ser significativamente mayor como se refleja en la incidencia observada en estudios de necropsia. Se ha observado un incremento de la incidencia de esta complicación en las últimas tres décadas, siendo los principales motivos: mejora de las pruebas de imagen, aumento de la supervivencia de los pacientes con cáncer, mejora del conocimiento de la ETV por los especialistas en Oncología e incremento del empleo de fármacos trombogénicos. Los pacientes con cáncer son más complejos de tratar en comparación con los pacientes sin cáncer al presentar el triple de riesgo de recurrencia y más del doble de sangrado mayor.4

Los pacientes con cáncer son más complejos de tratar en comparación con los pacientes sin cáncer al presentar el triple de riesgo de recurrencia y más del doble de sangrado mayor4
FIGURA 1.

TROMBOSIS ES LA CAUSA PRINCIPAL DE MUERTE (PREVENIBLE2)
EN PACIENTES AMBULATORIOS CON QUIMIOTERAPIA

La ETV es una complicación frecuente en los pacientes con cáncer que está asociada a una notable repercusión en morbilidad, mortalidad e impacta notablemente en los tratamiento oncológicos, provocando la suspensión temporal o definitiva de los mismos.
En esta diapositiva se analiza el estudio observacional, prospectivo, llevado a cabo por Alok Khorana en Estados Unidos, en el que describen las causas de mortalidad en los pacientes con cáncer. Con casi 5.000 pacientes analizados se observa que la principal causa de mortalidad, con notable diferencia respecto al resto de causas, es el propia progresión del cáncer. Como segunda causa de mortalidad y con la misma incidencia que las infecciones se sitúa la enfermedad tromboembólica. Se debe señalar que la enfermedad tromboembólica es una causa potencialmente prevenible de mortalidad,al haberse demostrado muy eficaz la tromboprofilaxis farmacológica en todos los contextos clínicos oncológicos (paciente oncológico médico ingresado y ambulatorio.

Clásicamente los factores de riesgo (Tabla 1) se han divido en tres categorías y varían notablemente entre los pacientes con cáncer:

1. Factores de riesgo relacionados con el paciente.
2. Tipo de tumor.
3. Tratamiento oncológico.

TABLA 1.

FACTORES DE RIESGO DE ETV EN PACIENTES CON CÁNCER

Recientemente los factores genómicos dependientes del paciente (score genómico que incluye factor V, protrombina, entre otros)5 como los dependientes del tumor (alteraciones moleculares como traslocación ALK6 o ROS-17 en cáncer de pulmón y mutación en IDH en gliomas8) han adquirido una especial relevancia como factores de riesgo y como herramientas en la predicción del riesgo de ETV en los pacientes con cáncer.

TROMBOPROFILAXIS DEL PACIENTE ONCOLÓGICO MÉDICO HOSPITALIZADO

La hospitalización por una complicación médica es un factor de riesgo clásicamente asociado a la ETV en el paciente oncológico.(Figura 2) Aproximadamente el 25% de todos los casos de ETV están relacionados con la hospitalización y de ellos el 50-75% acontecen en el paciente médico hospitalizado. Recientemente se ha publicado que la incidencia de ETV en pacientes con cáncer se describe en el 8,3% de todos los ingresos y esta cifra se ha incrementado notablemente desde 1995 (incidencia de embolia de pulmón: 0,8% en 1995 frente a 2,3% en 2012).9 (Figura 3) A pesar de la relevancia de esta complicación actualmente no se dispone de ensayos clínicos aleatorizados fase III específicos del paciente oncológico en este contexto clínico y es altamente probable que nunca se disponga de ellos. La única evidencia disponible en el paciente con cáncer es el análisis post-hoc de subgrupos de los tres principales ensayos clínicos aleatorizados fase III que se han desarrollado en el paciente médico de alto riesgo:ensayos clínicos ARTEMIS fondaparinux,10 MEDENOX-enoxaparina11y PREVENT-dalteparina12. Estos estudios incluyeron una minoría de pacientes con cáncer, que osciló entre el 5,1% y 15,4% de la población analizada. Los ensayos con heparinas de bajo peso molecular (HBPM)demostraron una reducción similar de ETV en el paciente oncológico, MEDENOX riesgo relativo (RR) 0,50 y PREVENT RR 0,37. (Figura 4) Paradójicamente el estudio con fondaparinux observó un incremento de la ETV en los pacientes que recibieron este fármaco en comparación con el placebo, cuadruplicando el riesgo de ETV (fondaparinux 17% versus placebo 3,9%,RR 4,3). No se dispone de una explicación convincente para explicar este hallazgo más allá de un potencial disbalance en las dos ramas del estudio, con pacientes muy heterogéneos no comparables (análisis de subgrupos previamente no establecido).

Otro punto que se debe señalar es la ausencia de datos en estos estudios sobre los sangrados mayores asociados a la tromboprofilaxis.

A pesar de todas estas limitaciones en la evidencia disponible, las principales guías internacionales13,14 y nacionales155 (Figura 5) recomiendan tromboprofilaxis farmacológica en pacientes con cáncer activo que ingresan por una complicación médica aguda en ausencia de sangrado u otra contraindicación, siendo las HBPM los agentes preferidos. En cuanto a la duración, algunos estudios observacionales has sugerido que al igual que ocurre en el paciente quirúrgico el riesgo de ETV se extiende más allá del alta hospitalaria; sin embargo, no hay evidencia para recomendar la tromboprofilaxis extendida más allá del alta hospitalaria.

Otro punto que se debe señalar es la ausencia de datos en estos estudios sobre los sangrados mayores asociados a la tromboprofilaxis
FIGURA 2.

PACIENTES CON CÁNCER INGRESADOS. INCIDENCIA DE TROMBOSIS VENOSA EN
PACIENTES HOSPITALIZADOS EN PLANTA DE 1992 A 1996 (HOLANDA)

Los pacientes con cáncer que ingresan por una complicación médica aguda tienen un incremento del riesgo significativo de padecer un evento tromboembólico venoso en comparación con los pacientes sin cáncer. Pocos estudios han cuantificado esta diferencia de riesgo.
Este estudio holandés publicado hace casi dos décadas analiza la incidencia de ETV asociada al ingreso en departamentos de medicina interna. Los resultados se describen mediante el el riesgo relativo y se observa que los pacientes con cáncer tienen 10 veces más riesgo de padecer un evento tromboembólico venoso que los pacientes sin cáncer

FIGURA 3.

TENDENCIA EN TROMBOEMBOLISMO

En las últimas décadas se ha observado una incremento de ETV asociada al ingreso de los pacientes con cáncer por una complicación médica aguda. Diversas razones se han esgrimido para justificar este aumento:
Mejora y aumento del uso de las pruebas de imagen.
Incremento de la supervivencia de los pacientes con cáncer.
Empleo de terapias y fármacos trombogénicos.
Incremento del interés y del conocimiento de esta complicación por parta de los especialistas que tratan esta enfermedad.
En el Congreso ICTHIC Bérgamo 2018 Gary Lyman presentó y publicó de forma simultánea probablemente el estudio observacional de ETV en pacientes oncológicos ingresados más importante de la década. Este estudio es una actualización de un estudio publicado anteriormente con un análisis de datos desde 1995 a 2012. En este estudio se incluyeron más de 6 millones de hospitalizaciones procedentes de más de 3 millones de pacientes de 200 instituciones americanas. El primer dato que se puede observar en esta gráfica es el incremento global y progresivo de la ETV desde 3,6% en 1995 a 8,3% en 2012. La línea de color rojo es la incidencia de embolia de pulmón que pasa de 0,8 en 1995 a 2,3 en 2012, casi triplicando la incidencia de esta complicación. Las mayores incidencias se observaron en función del tipo de tumor: cáncer de páncreas 10,2%, cáncer gástrico 7,1%.

FIGURA 4.

PREVENCIÓN DE TEV EN PACIENTES CON CÁNCER ¿CÓMO? HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

Se presenta el análisis post-hoc de subgrupos de tres estudios de tromboprofilaxis que se publicaron en el metaanálisis realizado en el paciente con cáncer por Marc Carrier del grupo de Ottawa.
Como se puede observar, los dos estudios con HBPM, MEDENOX-enoxaparina y PREVENT-dalteparina, demuestran una reducción del riesgo de ETV similar a la observada en el paciente general en torno a 50-60% con un NNT incluso más favorable. De forma inesperada y paradójica, en el estudio ARTEMIS con fondaparinux se observa un aumento de la incidencia de trombosis en los pacientes que son tratados con este fármacos en comparación con el placebo, cuadruplicando la incidencia de este evento (15,0% versus 4,3; RR 4,3; NNH 8). No existe una explicación convincente para este hallazgo.
Actualmente las principales guías terapéuticas recomienden las HBPM como fármaco de elección en la tromboproflaxis del paciente oncológico ingresado por una complicación médica

FIGURA 5.

TROMBOPROFILAXIS EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO INGRESADO POR UNA COMPLICACIÓN MÉDICA:

Actualmente no se disponen de ensayos clínicos aleatorizados específicos en este contexto clínico en el paciente oncológico y es altamente probable que nunca se disponga de evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados fase III (generalmente se acepta que el paciente oncológico presenta un mayor riesgo de desarrollar ETV en comparación al paciente sin cáncer y será por tanto muy difícil proponer un ensayo clínico que compare la terapia anticoagulante frente a placebo o no tratamiento).La única evidencia disponible procede de los ensayos clínicos fase III de tromboprofilaxis en población médica general: estudios MEDENOX, PREVENT y ARTEMIS. Estos estudios demuestran globalmente una notable eficacia de la tromboprofilaxis en el paciente médico, con una reducción del riesgo de ETV en torno al 45-60% con un perfil de toxicidad favorable sin incrementar de forma significativa los sangrados mayores. El porcentaje de pacientes incluidos con cáncer en estos estudios es pequeño y oscila entre el 5% y el 15% de la población global.

En 2017 el grupo de Alok Khorana16 validó en el paciente oncológico médico ingresado el modelo predictivo de riesgo de ETV que había desarrollado en el paciente oncológico ambulatorio, definiendo un punto de corte óptimo de 2 puntos (este modelo será analizado en el capítulo de tromboprofilaxis en el paciente oncológico ambulatorio). En el Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) (Figura 6) se presentó un modelo predictivo específico para los pacientes con cáncer ingresados.17 Este score analiza exclusivamente variables clínicas: raza, tipo de tumor, historia de ETV, catéter venoso central, cirugía en los 30 días previos, enfermedad metastásica y tratamiento contra el cáncer en los 6 meses previos. Cuando se compara con otros modelos predictivos de riesgo usados en la población general(PADUA, CAPRINI e IMPROVE), incluso con el score de Khorana, se demuestra una mejora en la capacidad de predicción con este score. Este modelo predictivo de riesgo es muy prometedor, sin embargo, antes de su aplicación en la práctica clínica de forma rutinaria requiere ser validado.

FIGURA 6.

MODELO DE EVALUACIÓN DE RIESGO (RAM) DE TEV ESPECÍFICO PARA PACIENTES CON CANCER

Se propone el primer modelo predictivo de riesgo específico para los pacientes con cáncer ingresados: score CANclot.Este modelo emplea exclusivamente variables clínicas, sin incluir ningún biomarcador, dando el mayor peso al tipo de tumor (3 puntos). Este modelo se compara con oros modelos predictivos de riesgo, como el score de Caprini, Padua o el propio el score de Khorana, y se demuestra como el más adecuado en este contexto clínico.
Este modelo presenta varias ventajas como es ser un modelo inmediato, fácil de calcular y sin coste asociado que se puede hacer de forma rutinaria a todos los pacientes oncológicos que ingresen a través de una alerta electrónica. Este modelo está aún pendiente de validar.

TROMBOPROFILAXIS DEL PACIENTE ONCOLÓGICO AMBULATORIO EN TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA

Aproximadamente el 80% de los eventos tromboembólicos venosos ocurren en un medio extrahospitalario, fundamentalmente en los pacientes que reciben tratamiento sistémico activo. La quimioterapia y diversos tratamientos sistémicos se han identificado como factores de riesgo de ETV independientes en los pacientes con cáncer. La incidencia de ETV en el ámbito extrahospitalario puede alcanzar cifras similares a las descritas en los pacientes ingresados y existe por tanto una clara necesidad de definir el valor de la tromboprofilaxis en este contexto clínico. Diversos ensayos clínicos aleatorizados con HBPM y con dosis bajas de antagonistas de la vitamina K han sido publicados con resultados inconsistentes en gran parte debido a la heterogenicidad de las poblaciones incluidas y los tratamientos empleados (duración, dosis y fármacos). En la última década cuatro ensayos clínicos aleatorizados18,19,20,21(Figura 7) con HBPM y dos con anticoagulantes orales de acción directa (DOAC)22,23 han cambiado significativamente la indicación de tromboprofilaxis en el paciente oncológico ambulatorio.(Tabla 2)

FIGURA 7.

TEV ES PRINCIPALMENTE UNA ENFERMEDAD DE PACIENTES AMBULATORIOS

Desde 2009 a 2015 se publican 4 ensayos clínicos aleatorizados con un diseño similar que evalúan el beneficio de la tromboprofilaxis con HBPM o heparina de ultrabajo peso molecular (HUBPM), semuloparina, en el paciente con cáncer que recibe terapia sistémica en un medio extrahospitalario. Estos ensayos cambian el panorama y la indicación de esta profilaxis. Los pacientes incluidos son aleatorizados a recibir HBPM/HUBPM o placebo. Dos de estos estudios SAVE ONCO (NEJM 2012) y PROTECHT (Lancet 2009) incluyeron varios tipos de tumores (multi-tumor), mientras que los estudios CONKO 004 (JCO 2015) y FRAGEM UK (EJC 2011) se desarrollaron exclusivamente en pacientes con cáncer de páncreas. Estos 4 estudios de nuevo utilizaron fármacos diferentes (enoxaparin, dalteparina, nadroparina y semuloparina), dosis diferentes (dosis profilácticas, intermedias y plenas), tumores (tumores de alto riesgo, intermedio y bajo riesgo) y distinta duración (sin duración definida,12 semanas, 4 meses) pero los cuatro observaron un beneficio significativo y notable de la tromboprofilaxis.En esta diapositiva se resume brevemente el diseño de estos estudios

TABLA 2.

ESTUDIOS DE TROMBOPROFILAXIS AMBULATORIA.

HBPM: heparina de bajo peso molecular; DOAC: anticoagulante oral de acción directa; HUPM: heparina de ultrabajo peso molecular. ETEA: enfermedad tromboembólica arterial; T: tromboprofilaxis; aITm: análisis por intención de tratamiento modificado, aPI: análisis período de intervención previamente especificado; NS: no significativo; SG: supervivencia global.

Todos estos estudios han demostrado de forma consistente el beneficio de la tromboprofilaxis ambulatoria en diferentes tipos de tumores con una reducción significativa, superior al 50%, de la incidencia de ETV con un perfil de toxicidad aceptable. Los dos estudios más recientemente publicados, en los que ambos utilizaron DOACs, seleccionaron a los pacientes en base a un modelo predictivo de riesgo. Este modelo fue el score de Khorana y únicamente se incluyeron pacientes con riesgo intermedio-alto según este modelo (score de ≥2 puntos en ambos estudios). Ninguno de los estudios de HBPM empleó un modelo predictivo de riesgo en la selección de pacientes. Aunque se ha incorporado a los estudios con DOACs (CASSINI y AVERT) la selección de pacientes basada en un modelo predictivo de riesgo (score de Khorana), el número de pacientes necesario tratar para evitar un evento (NNT) no difiere significativamente del NNT descrito en los estudios con heparinas (SAVE-ONCO y PROTECHT) que no utilizaban ningún score de riesgo (40 versus 46-53). Diversos metaanálisis han analizado la eficacia y seguridad de la tromboprofilaxis en el paciente ambulatorio que recibe quimioterapia alcanzando unas conclusiones similares. Uno de los más recientes publicado por la Cochrane en 2016,24 confirma que la tromboprofilaxis con HBPM reduce la incidencia de ETV sintomática aproximadamente a la mitad (riesgo relativo [RR] 0,54; intervalo de confianza [IC] 95%,0,38 a 0,75) asociado a un incremento no significativo de la incidencia de sangrado (RR 1,44; IC95%, 0,98 a 2,11).
A pesar de los resultados positivos de estos estudios y los diversos metaanálisis publicados el uso de tromboprofilaxis no se ha generalizado. Diversas razones se han sugerido para la limitación de su uso:

• Ausencia de impacto en supervivencia global.
• Diferencia en riesgo absoluto muy pequeña (<5% habitualmente).
• Incidencia de ETV en la rama control baja (≤10%).
• Ausencia de estudios de calidad de vida.
• Incremento de costes. • NNT elevado >40.
• Potencial incremento de sangrados.

Actualmente, y en espera de las actualizaciones previstas para 2019 que incluyan los datos procedentes de los estudios con DOACs, las principales guías terapéuticas no recomiendan el uso de tromboprofilaxis ambulatoria de rutina.13,14,15 (Figura 8) Únicamente se recomienda valorar tromboprofilaxis en los pacientes que presentan alto riesgo de ETV y bajo riesgo de sangrado, especialmente los pacientes con cáncer de páncreas y pulmón localmente avanzado y metastásico. Por desgracia no se dispone de ningún modelo predictivo que analice el riesgo de sangrado en estos pacientes. Y en cuanto a la valoración del riesgo de ETV, en general se ha recomendado el uso del score de Khorana. Sin embargo, los propios datos de los estudios con DOACs (CASSINI y AVERT) (Figura 9) y 10) y numerosos estudios observacionales25,26,27,28,29 han sugerido que este score no debe ser considerado como la herramienta de selección de pacientes para esta modalidad de tromboprofilaxis.

FIGURA 8.

PROFILAXIS DE TEV EN PACIENTES CON CÁNCER EN TRATAMIENTO MÉDICO

Farge et al. Lancet Oncol. 2016;17(10):e452-e466

En este recorte del Lacet Oncol del 2016, se resume la recomendación de la guía internacional publicada en Lancet Oncology 2016 por Dominique Farge y en la que participa un grupo de expertos mundial de reconocido prestigio. Fundamentalmente se emiten tres recomendaciones:
– No se recomienda la tromboprofilaxis de rutina (grado 1B).
– La tromboprofilaxis primaria ambulatoria con HBPM se indica en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado o metastásico que reciben tratamiento sistémico antitumoral y que presentan bajo riesgo de sangrado con un nivel de evidencia 1B.
– La tromboprofilaxis primaria se indica en pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico que reciben tratamiento sistémico antitumoral y que presentan bajo riesgo de sangrado con un nivel de evidencia más reducido 2C.
Se estima que este año se proceda a la actualización de esta guía clínica.

FIGURA 9

DISEÑO DEL ESTUDIO AVERT

Objetivo principal:
Primer episodio documentado objetivamente de TEV sintomático o asintomático

Objetivo secundario:
Tasas de sangrado (mayor o menor) y muerte durante el estudio

Carrier et al. NEJM 2018

Diseño del estudio AVERT (apixabán) incluyendo dosis, duración, etc. La principal diferencia con los
estudios CONKO, FRAGEM-UK, SAVE ONCO y PROTECHT es la inclusión de pacientes basado en puntuación del score de Khorana. En el estudio AVERT sólo se permitía incluir pacientes con un score de Khoarana ≥2 (intermedio-alto riesgo de ETV).

FIGURA 10.

DISEÑO DEL ESTUDIO CASSINI

Resumen del diseño del estudio CASSINI con rivaroxabán. Al igual que el estudio AVERT de nuevo únicamente se incluyen pacientes con score de Khorana ≥2. La principal diferencia con el estudio AVERT es la realización de ecografía de screening de ETV previo a la inclusión del paciente en el estudio (4,5% de los pacientes tenían trombosis y no se incluyeron en el estudio) y posteriormente de forma evolutiva a lo largo del estudio (semanas 8, 16 y 24-fin de estudio).

El score de Khorana es un modelo predictivo basado exclusivamente en variables clínicas.(Tabla 3) Su principal ventaja es que es un modelo sencillo y rápido de calcular en la práctica clínica y no conlleva ningún coste añadido. Este score fue publicado hace más de una década y diversos modelos predictivos se han desarrollado desde entonces. En la (Tabla 4) se recogen los principales modelos predictivos que se han publicado en los últimos años que parecen mejorar al score de Khorana. Estos modelos varían desde modelos clínicos sencillos con tan solo dos variables analizadas (d-dímero y tipo de tumor)30 hasta modelos complejos basados en biomarcadores en los que se añade un perfil de riesgo genético5 o modelos desarrollados exclusivamente en un tipo de neoplasia.31 Ninguno de estos modelos se ha demostrado claramente superior ni por el momento se han utilizado dentro del contexto de un ensayo clínico aleatorizado

TABLA 3.

SCORE DE KHORANA.

Ninguno de estos modelos se ha demostrado claramente superior ni por el momento se han utilizado dentro del contexto de un ensayo clínico aleatorizado
TABLA 4.

NUEVOS MODELOS PREDICTIVOS DE RIESGO DE ETV.

QT: quimioterapia; IMC: índice de masa corporal; NNT: número de pacientes necesario tratar para evitar un evento; AUC: área bajo la curva; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo.

Toda la evidencia disponible demuestra que la tromboprofilaxis ambulatoria es realmente eficaz y funciona en los pacientes con cáncer y el precio que hay que pagar en cuanto a los sangrados parece asumible. Probablemente la clave de la generalización y el uso rutinario en la práctica clínica va a depender del desarrollo de modelos predictivos de riesgo eficaces y fácilmente aplicables que seleccionen al paciente adecuado para recibir este tratamiento (predicción del riesgo de ETV y predicción del riesgo de sangrado asociado a la terapia anticoagulante).

TRATAMIENTO DE LA ETV EN LOS PACIENTES CON CÁNCER

Clásicamente el tratamiento de la ETV en los pacientes con cáncer se ha dividido, al igual que en otros pacientes, en tratamiento inicial y tratamiento a largo plazo o profilaxis secundaria.

Tratamiento inicial

No existen ensayos clínicos aleatorizados desarrollados específicamente en los pacientes con cáncer que valoren el tratamiento inicial de la ETV (5-7 primeros días).(Figura 11) La evidencia disponible procede del análisis de subgrupos de diversos estudios aleatorizados y dos metaanálisis32,33> que han sido actualizados recientemente. Con la evidencia disponible las principales guías terapéuticas recomiendan como fármaco de elección las HBPM.13,14,15 El tratamiento con HBPM es al menos tan eficaz y seguro que el tratamiento con heparina no fraccionada intravenosa, y permite el alta precoz y el tratamiento ambulatorio inmediato.También se ha sugerido una mejoría de la mortalidad a 3 meses con HBPM frente a heparina no fraccionada. Con la publicación de los estudios con DOACs, estudios HOKUSAI (edoxabán)34 y SELECT-D (rivaroxabán),35 estos fármacos se han convertido en una alternativa a las HBPM en el tratamiento inicial de esta enfermedad. Se debe señalar que el tratamiento con edoxabán requiere un tratamiento parenteral de 5 días previo al inicio de este fármaco.

No existen ensayos clínicos aleatorizados desarrollados específicamente en los pacientes con cáncer que valoren el tratamiento inicial de la ETV (5-7 primeros días)
FIGURA 11.

TRATAMIENTO INICIAL DE TEV

En el tratamiento inicial la evidencia disponible en los pacientes con cáncer es muy limitada al no disponer de ensayos clínicos específicos. La mayor evidencia procede de un metaanálisis de la Cochrane que se actualizó en 2018 donde se se analizan los pacientes oncológicos incluidos en diversos ensayos clínicos (15 ensayos, 1615 pacientes). Como conclusiones de este metaanálisis cabe destacar:
No hay diferencias en la recurrencia de ETV entre las HBPM y la heparina no fraccionadaa (UFH).Existe una tendencia a la reducción de mortalidad a 3 meses a favor de las HBPM en comparación con la UFH: RR 0,69 (IC95% 0,27-1,76).
Estos datos soportan la recomendación por las principales guías terapéuticas internacionales el tratamiento con HBPM como tratamiento de referencia

Debido a la falta de datos y ensayos clínicos en el paciente oncológico las indicaciones y contraindicaciones de la trombolisis son esencialmente las mismas que en los pacientes sin cáncer. La indicación de esta modalidad terapéutica debe ser evaluada cuidadosamente en cada paciente por el incremento del riesgo de sangrados mayores y fatales asociado al diagnóstico oncológico y se debe prestar especial atención a situaciones clínicas del paciente oncológico como es la afectación del sistema nervioso central, etc. Básicamente se restringe su uso a eventos tromboembólicos venosos que comprometan la vida o la viabilidad de una extremidad.
De forma análoga a lo que ocurre con la trombolisis, con los filtros de vena cava se dispone de limitada información procedente de ensayos clínicos aleatorizados específicos en el paciente con cáncer. Generalmente se recomienda su empleo cuando existe contraindicación para la anticoagulación o en el caso de embolia de pulmón recurrente a pesar de una óptima anticoagulación.

Debido a la falta de datos y ensayos clínicos en el paciente oncológico las indicaciones y contraindicaciones de la trombolisis son esencialmente las mismas que en los pacientes sin cáncer

Tratamiento a largo plazo o profilaxis secundaria

A diferencia de lo que ocurre en el tratamiento inicial de la ETV, en el tratamiento a largo plazo se dispone de abundante información procedente de al menos siete ensayos clínicos aleatorizados. En la (Tabla 5) se recogen los principales ensayos clínicos que han comparado HBPM frente a los AVK y en la (Tabla 6) los ensayos de DOACs frente a HBPM.

TABLA 5.

ENSAYOS CLÍNICOS HBPM FRENTE A AVK

Globalmente todos los estudios que comparan las HBPM frente a AVK demuestran una reducción del riesgo de recurrencia de ETV entre 30-50% sin incrementar de forma significativa el riesgo de sangrado. De estos cinco estudios se debe destacar el estudio CLOT, que obtiene los resultados más sólidos y es el que origina realmente la indicación de las HBPM en el tratamiento de los pacientes con cáncer.
Dos estudios publicados recientemente han abierto la indicación a los DOACs en el paciente oncológico, estudio HOKUSAI y estudio SELECT-D. (Tabla 6) Estos estudios no son directamente comparables al existir diferencias significativas en su diseño. En primer lugar, el estudio SELECT-D es un estudio piloto sin una hipótesis inicial establecida e incluye menos de la mitad de los pacientes incluidos en el estudio HOKUSAI. En segundo lugar, la duración del tratamiento es diferente, 6 meses en SELECT-D y mínimo 6 meses con un máximo de 12 meses en HOKUSAI. En tercer lugar, difieren en el objetivo primario, siendo un objetivo compuesto en el estudio HOKUSAI (recurrencia de ETV más sangrado mayor) frente a un objetivo único (recurrencia de ETV a 6 meses) en SELECT-D.

TABLA 6.

ENSAYOS CLÍNICOS DOAC FRENTE A HBPM

Por último, no se debe olvidar señalar que el estudio SELECT-D tuvo que parar la inclusión de tumores del tracto gastrointestinal superior por seguridad al observar un exceso de sangrado en estas neoplasias.(Figura 12)

FIGURA 12.

CANCER GASTROINTESTINAL: DESENLACE

En el Congreso ICTHIC Bérgamo 2018 se presentó un análisis de subgrupos sobre los diferentes tipos de tumores y sangrados mayores. En este análisis se puede observar que los tumores que se asociaban a mayor riesgo de sangrado eran los tumores del tracto digestivo, mientras que no se observaban diferencias en el resto de tumores sólidos NO gastrointestinales. Este análisis se completó en un segundo artículo publicado en agosto de 2018 que se observa en esta figura
Mulder et al. OC-17: Efficacy and safety of edoxaban in clinically relevant subgroups: results from the Hokusai VTE Cancer randomized trial. ICTHIC Bérgamo 2018

Estos resultados han dado lugar a la recomendación por las dos guías clínicas actualizadas por el momento:
Guía National Cancer Comprenhensive Network (NCCN) versión 1.2019 28 de febrero de 2019:36 esta guía otorga junto con dalteparina el máximo nivel de recomendación a edoxabán tras 5 días de terapia anticoagulante parenteral (categoría 1), mientras que ofrece un nivel de recomendación inferior 2A a rivaroxabán. Se debe de valorar cuidadosamente las interacciones de rivaroxabán con los inhibidores/inductores de CYP3A4 y glicoproteína-P y de edoxabán inhibidores/inductores de glicoproteína-P. Edoxabán potencialmente presenta un perfil de interacciones con los fármacos antineoplásicos más favorable que rivaroxabán y apixabán. (Figura 13)
Recomendación del Scientific and Standardization Committee (SCC) de la International Society on Thrombosis and Hameostasis ISTH:<37 sugiere el uso de DOACs específicos (edoxabán, rivaroxabán) para pacientes con cáncer con diagnóstico de ETV aguda, bajo riesgo de sangrado y sin interacciones farmacológicas con la terapia sistémica. Esta decisión debe de ser compartida con el paciente, incluyendo sus preferencias y los valores,teniendo en cuenta una potencial reducción de la recurrencia de ETV con una mayor incidencia de sangrado.

FIGURA 13.

ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA ASOCIADA CON EL CÁNCER

La guía del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) es una guía clínica americana que se actualiza de forma prácticamente inmediata con varias actualizaciones anuales. Esta guía ha sido una de las primeras guías clínicas que ha recogido la información de los ensayos clínicos HOKUSAI y SELECT-D y ha propuesto una recomendación de los DOACs en los pacientes.
– Recomienda con el máximo nivel de recomendación (categoría 1) y al mismo nivel que la dalteparina al tratamiento con edoxabán en los pacientes con cáncer tras un período inicial de terapia anticoagulante parenteral de 5 días.

Un tercer estudio con apixabán presentado como abstract, y aún no publicado, ha ofrecido resultados en la misma línea a los descritos con los otros DOACs. El estudio ADAM-VTE38 aleatoriza pacientes a tratamiento clásico con dalteparina con el esquema de dosificación del estudio CLOT frente a apixabán 10 mg vía oral/12 horas durante 7 días seguido de 5 mg/12 horas hasta completar 6 meses de tratamiento. Este estudio presenta notables diferencias con los dos estudios comentados anteriormente. La primera de ellas, es el objetivo primario, que en este caso es el sangrado mayor incluyendo los sangrados fatales. La segunda es el tamaño del estudio, con tan solo 300 pacientes incluidos. Los resultados de este estudio son muy prometedores tanto en eficacia y seguridad, pero se debe de esperar a la publicación de los resultados del ensayo clínico fase III, internacional, multicéntrico, Caravaggio, liderado por el Profesor Giancarlo Agnelli de la Universidad de Peruggia que emplea el mismo esquema con apixabán frente a dalteparina e incluirá 1.168 pacientes.39
La duración habitual de la terapia anticoagulante es de al menos 3-6 meses, y se recomienda valorar mantener anticoagulación más allá de 6 meses si cáncer activo o se mantiene tratamiento oncológico activo (quimioterapia).13,15 Diversas situaciones especiales son muy frecuentes en la práctica clínica, sin embargo, no se dispone de evidencia suficiente y específica procedente de ensayos clínicos aleatorizados fase III para recomendar el manejo con un nivel de evidencia óptimo. Basado en consenso de expertos generalmente se recomienda tratar de la misma manera la embolia de pulmón y trombosis venosa profunda incidental que los eventos sintomáticos.13,15 Se ha sugerido que la embolia de pulmón subsegmentaria aislada, verdaderamente asintomática, diagnosticada incidentalmente, y tras descartar trombosis venosa profunda asociada mediante ecografía doppler de las extremidades, se podría considerar de forma individualizada y no iniciar terapia anticoagulante y realizar seguimiento estrecho clínico. La trombosis venosa visceral o esplácnica (VVT) es una complicación muy frecuente que no ha sido evaluada en ensayos clínicos diseñados específicamente a tal propósito. A diferencia de la embolia de pulmón o trombosis venosa profunda incidental donde se recomienda la anticoagulación de forma habitual, la indicación de terapia anticoagulante en la VVT se debe de evaluar de forma individualizada caso a caso valorando los posibles riesgos y beneficios derivados de este tratamiento.13

El manejo de las neoplasias del SNC y de los tumores que desarrollan metástasis en el SNC es controvertido al ser frecuentemente excluidos estos pacientes de los ensayos clínicos

El manejo de las neoplasias del SNC y de los tumores que desarrollan metástasis en el SNC es controvertido al ser frecuentemente excluidos estos pacientes de los ensayos clínicos.Con una evidencia moderada se recomienda la misma terapia anticoagulante para la ETV establecida que la que se recomienda en pacientes con otras neoplasias, con un seguimiento cuidadoso de las potenciales complicaciones hemorrágicas.13
En el caso de la retrombosis durante la terapia anticoagulante nos encontramos de nuevo con una evidencia muy limitada para responder cual es la mejor maniobra terapéutica. En primer lugar, siempre debemos descartar progresión tumoral o recurrencia de la enfermedad oncológica. Basado en estudios fundamentalmente retrospectivos y de cohortes se ha recomendado clásicamente:13,14

En el caso de la retrombosis durante la terapia anticoagulante nos encontramos de nuevo con una evidencia muy limitada para responder cual es la mejor maniobra terapéutica

Recomendaciones

1. Aumentar la dosis de HBPM 20-25% si se estaba empleando previamente HBPM.
2. En pacientes tratados con AVK switch a HBPM.
3. Inserción de un filtro de vena cava inferior, con continuación de la terapia anticoagulante si no estuviera contraindicada.
4. Con la aparición de los DOACs en el tratamiento de la ETV, y a pesar de no haber evidencia al respecto, se plantea el switch de HBPM a DOAC sobre todo con los resultados en eficacia descritos en los estudios HOKUSAI y SELECT-D (eventual mayor eficacia con DOACs).

BIBLIOGRAFÍA

  1. Trujillo-Santos J, Martín Martos F, Font C, et al. Analysis of clinical factors affecting the rates of fatal pulmonary embolism and bleeding in cancer patients with venous thromboembolism. Heliyon. 2017 Jan 16;3(1):e00229.
  2. Bloom JW, Doggen CJ, Osanto S, et al. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005 Feb 9;293(6):715-22.
  3. Epstein AS1, Soff GA, Capanu M et al. Analysis of incidence and clinical outcomes in patients with thromboembolic events and invasive exocrine pancreatic cancer. Cancer. 2012 Jun 15;118(12):3053-61.
  4. Prandoni P, Lensing AW, Piccioli A, et al. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during
    anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002 Nov 15;100(10):3484-8.
  5. Muñoz Martín AJ, Ortega I, Font C, et al. Multivariable clinical-genetic risk model for predicting venous thromboembolic events in patients with cancer. Br J Cancer. 2018 Apr;118(8):1056-1061.
  6. Zugazagoitia J, Biosca M, Oliveira J et al. Incidence, predictors and prognostic significance of thromboembolicdisease in patients with advanced ALK-rearranged non-small cell lung cancer. Eur Respir J. 2018 May 3;51(5)
  7. Chiari R, Ricciuti B, Landi L et al. ROS1-Rearranged non-small cell lung cancer is associated with high rate of venous thromboembolism: Analysis of the METROS Trial. P1.01-15. IASLC 19th World Conference on Lung Cancer.Torronto, September 23-26, 2018.
  8. Mir Seyed Nazari P, Riedl J1, Preusser M et al. Combination of isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation and podoplanin expression in brain tumors identifies patients at high or low risk of venous thromboembolism. J Thromb
    Haemost. 2018 Jun;16(6):1121-1127.
  9. Lyman GH, Culakova E, Poniewierski MS, et al. Morbidity, mortality and costs associated with venous thromboembolism in hospitalized patients with cancer. Thromb Res. 2018 Apr;164 Suppl 1:S112-S118.
  10. 0. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomized placebo controlled trial. BMJ. 2006 Feb 11;332(7537):325-9.
  11. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous
    thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med. 1999 Sep 9;341(11):793-800.
  12. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, et al. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thrombo-embolism in acutely ill medical patients. Circulation. 2004 Aug 17;110(7):874-9.
  13. . Lyman GH, Bohlke K, Khorana AA et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with
    cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update 2014. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):654-6.
  14. Farge D, Bounameaux H, Brenner B et al. International clinical practice guidelines including guidance for direct oral anticoagulants in the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet
    Oncol. 2016 Oct;17(10):e452-e466.
  15. Muñoz Martín AJ, Font Puig C, Navarro Martín LM, et al. Clinical guide SEOM on venous thromboembolism in
    cancer patients. Clin Transl Oncol. 2014 Dec;16(12):1079-90.
  16. Patell R, Rybicki L, McCrae KR, et al. Predicting risk of venous thromboembolism in hospitalized cancer patients:Utility of a risk assessment tool. Am J Hematol. 2017 Jun;92(6):501-507.
  17. Angelini DE, Greene MT, Wietzke JN et al. A novel risk assessment model to predict venous thromboembolism
    (VTE) in cancer inpatients: The Canclot Score. Blood 2016;128:1181 (Abstract ASH Dec. 2016)
  18. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: A randomized, placebo controlled, double-blind study. Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):943-9.
  19. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy
    for cancer. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):601-9.
  20. Pelzer U, Opitz B, Deutschinoff G, et al. Efficacy of prophylactic low-molecular weight heparin for ambulatory patients with advanced pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-004 trial. J Clin Oncol. 2015 Jun
    20;33(18):2028-34.
  21. Maraveyas A, Waters J, Roy R, et al. Gemcitabine versus gemcitabine plus dalteparin thromboprophylaxis in pancreatic cancer. Eur J Cancer. 2012 Jun;48(9):1283-92.
  22. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, et al. Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer.N Engl J Med. 2019 Feb 21;380(8):711-719.
  23. Khorana AA1, Soff GA1, Kakkar AK et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients
    with Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 21;380(8):720-728.
  24. Di Nisio M, Porreca E, Candeloro M et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer
    patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Dec 1;12:CD008500.
  25. Ugarte Fornell G, Otero Candelera R, Ferrer Galván M, et al. Predictive Khorana’s model in patients with venous thromboembolic disease and cancer. Med Clin (Barc). 2013 Dec 7;141(11):479-81
  26. Srikanthan A, Tran B, Beausoleil M et al. Large retroperitoneal lymphadenopathy as a predictor of venous thromboembolism in patients with disseminated germ cell tumors treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2015 Feb 20;33(6):582-7.
  27. Ramos JD, Casey MF, Bamias A et al. The Khorana score in predicting venous thromboembolism for patients with
    metastatic urothelial carcinoma and variant histology treated with chemotherapy. Clin Appl Thromb Hemost. 2017
    Oct;23(7):755-760.
  28. Mansfield AS, Tafur AJ, Wang CE et al. Predictors of active cancer thromboembolic outcomes: validation of the
    Khorana score among patients with lung cancer. J Thromb Haemost. 2016 Sep;14(9):1773-8.
  29. Muñoz Martín AJ, García Alfonso P, Rupérez Blanco AB et al. Incidence of venous thromboembolism (VTE) in
    ambulatory pancreatic cancer patients receiving chemotherapy and analysis of Khorana’s predictive model. Clin Transl Oncol. 2014 Oct;16(10):927-30
  30. Pabinger I, van Es N, Heinze G et al. A clinical prediction model for cancer-associated venous thromboembolism: a development and validation study in two independent prospective cohorts. Lancet Haematol. 2018 Jul;5(7):e289-e298.
  31. Antic D, Milic N, Nikolovski S, et al. Development and validation of multivariable predictive model for thromboembolic events in lymphoma patients. Am J Hematol. 2016 Oct;91(10):1014-9.
  32. Hakoum MB, Kahale LA, Tsolakian IG, et al. Anticoagulation for the initial treatment of venous thromboembolism in people with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Jan 24;1:CD006649.
  33. Robertson L, Jones LE. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Feb
    9;2:CD001100.
  34. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):615-624.
  35. Young AM, Marshall A, Thirlwall J et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin
    Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2017-2023.
  36. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Version 1.2019 — February 28, 2019. Accessed 10 April 2019: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf
  37. Khorana AA, Noble S, Lee AYY, et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated
    venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018 Sep;16(9):1891-1894.
  38. McBane RD, Wysokinski WE, Le-Rademacher J, et al. Apixaban, dalteparin, in active cancer associated venous
    thromboembolism, the ADAM VTE Trial. Blood, 132(Suppl 1), 421. Accessed April 12, 2019. https://doi.org/10.1182/
    blood-2018-99-118808
  39. Agnelli G, Becattini C, Bauersachs R, et al. Apixaban versus dalteparin for the treatment of acute venous thromboembolism in patients with cancer: The Caravaggio Study. Thromb Haemost. 2018 Sep;118(9):1668-1678